背景及概述[1][2]
眩暈是臨床的常見病之一,據(jù)統(tǒng)計,眩暈占內(nèi)科門診的5%,占耳科門診的15%。眩暈的常見疾病為:良性陣發(fā)性位置性眩暈(PPV)、后循環(huán)缺血(PCI)、偏頭痛性眩暈(MV)、青少年良性眩暈、前庭神經(jīng)炎和梅尼埃病,其中BPPV、PCI、MV 和青少年良性眩暈與內(nèi)耳低灌注有直接關系。這些眩暈的共同特點是發(fā)作性眩暈、眩暈持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時、可伴有耳鳴、聽力下降以及其他神經(jīng)科體征。
甲磺酸倍他司汀(Betahistine Mesilate),化學名為N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸鹽,是一種口服有效的血管擴張藥,主要用于治療美尼爾氏病、美尼爾氏綜合癥、眩暈癥等疾病伴發(fā)的眩暈、頭暈感。
目前,甲磺酸倍他司汀在國內(nèi)上市的制劑僅為衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的甲磺酸倍他司汀片(商品名為敏使朗)。該片劑為普通壓制片,雖然具有質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準確、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點,但存在崩解較慢、吸收較慢、肝臟首過效應較大、生物利用度較低等不足,而且美尼爾氏病、美尼爾氏綜合癥、眩暈癥等疾病引發(fā)的眩暈、頭暈多為突然發(fā)作,患者很可能因飲水不便而導致服用困難。
結構
用法用量[3]
口服:鹽酸鹽,每次4~8mg,每日2~4次;甲磺酸鹽,每次6~12mg,每日3 次,均餐后服用。
肌注:每次2~4mg(鹽酸 鹽),每日2次。
作用和用途[3]
本品為組胺類藥。具有擴張毛細血管的作 用,能改善微循環(huán),擴張腦血管、 心血管,特別是對椎底動脈系統(tǒng)有較明顯的擴張作用,顯著增加心、腦及周圍循環(huán)血流量。對內(nèi)耳的毛細血管前括約肌有松弛作用,從而增加耳蝸和前庭血流 量,消除內(nèi)耳性眩暈、耳鳴和耳閉感。
還能增加毛細血管通透性,促進細胞外液的吸收,消除內(nèi)耳淋巴水腫。本品的擴血管作用較組胺弱而持久,擴血管時不增加微血管的通透性,刺激胃酸分泌的作用很小。本品主要用于梅尼埃綜合征(內(nèi)耳眩暈癥)、血管性頭痛及腦動脈硬化,并可用于急性缺血 性腦血管疾病,如一過性腦缺血 作、腦栓塞等。
藥代動力學[3]
口服吸收快而完全。服藥 3~5小時達血藥濃度峰值,藥物吸收后分布于體內(nèi)各臟器,以肝臟最高,其次為脂肪組織、脾、腎。本品在肝臟廣泛代謝,無活 性代謝產(chǎn)物于給藥3日內(nèi)由尿液排出。本品消除半衰期為3.5小 時。
不良反應[3]
可有口干、惡 、嘔吐、食欲不振、胃部不適、心悸等,偶有頭暈、頭痛、頭脹、出汗等。偶見出血性膀胱炎、發(fā)熱及過敏反應如皮疹、皮膚瘙癢等。
注意事項[4]
1. 有消化道潰瘍史者或活動期消化道潰瘍的患者、支氣管哮喘的患者、腎上腺髓質(zhì)瘤患者、肝臟疾病患者慎用。
2. 對孕婦及可能妊娠的婦女,只有在判斷其有益性高于危險性時方可給藥。
3. 是否通過乳汁排泄尚不清楚,哺乳期婦女慎用。
4. 兒童用藥的安全性尚未確立,不推薦使用。
5. 一般情況下,因老年人的生理代謝功能有所降低,故需注意減量服用。
藥物相互作用[3]
1、與抗抑郁藥同時服用時,建議減少抗抑郁藥劑量;
2、同時服用單胺氧化酶和抑制劑,有相加作用。
制備 [5]
1)加成反應:將150g的40%濃度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高壓反應釜內(nèi),用0.1MPa的氮氣將釜內(nèi)空氣置換掉,開啟攪拌和加熱,在120-125℃反應12小時,反應體系冷卻至室溫后出料,先將體系低沸物在100℃左右蒸餾除去,然后減壓蒸餾產(chǎn)物,收集(150℃,20mmHg)組分,得到產(chǎn)物2-羥乙基吡啶129g,收率約65%。
2)脫水反應:將123g的2-羥乙基吡啶、74g氫氧化鈉、49g無水硫酸鎂加入反應瓶內(nèi),加熱至95-100℃,反應1小時,冷卻至室溫,過濾除去固體,濾液進行減壓蒸餾,先蒸去低沸物,收集(80℃,18mmHg)組分,得到產(chǎn)物2-乙烯基吡啶84g,收率約80%。
3)縮合反應:將80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反應瓶內(nèi),攪拌狀態(tài)下升溫至108-110℃,將205g的50%濃度的一甲胺鹽酸鹽水溶液滴加到反應體系中,滴加過程持續(xù)約2小時。滴加完畢108-110℃保溫1小時。冷卻至室溫,將30%濃度的205g氫氧化鈉溶液加入反應體系,攪拌5分鐘后分層,有機相常壓蒸餾除去甲苯溶劑,殘留物進行減壓蒸餾,收集(108-110℃,8mmHg)組分,得到產(chǎn)物2-甲胺乙基吡啶73g,收率約70%。
4)成鹽反應,倍他司汀與甲磺酸成鹽制備甲磺酸倍他司汀。
主要參考資料
[1] CN201010130768.2 甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制備方法
[2] 甲磺酸倍他司汀治療內(nèi)耳缺血相關性眩暈的療效研究
[3] 實用藥物手冊
[4] 新編臨床藥物學
[5] CN201510661983.8 一種鹽酸倍他司汀的制備方法