尼拉帕尼，英文名為Niraparib，常溫常壓下是淺黃色固體。尼拉帕尼是一種藥物分子，可用作聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，能夠抑制DNA修復(fù)，主要用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的治療，以及對(duì)鉑類化療藥物完全或部分響應(yīng)的成人患者的維持治療。
溶解性
尼拉帕尼能溶解于強(qiáng)極性的有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯，二甲基亞砜以及醇類溶劑等，但是在低極性和非極性溶劑中溶解性差并且不溶于水。
應(yīng)用轉(zhuǎn)化
尼拉帕尼是一種用于治療成人復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。在有機(jī)合成轉(zhuǎn)化中，其分子結(jié)構(gòu)中的二級(jí)胺結(jié)構(gòu)具有一定的堿性，能和酸性化合物結(jié)合成鹽。
圖1 尼拉帕尼的應(yīng)用轉(zhuǎn)化
往一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中，于25度下往尼拉帕尼化合物（19.9克，41.8毫摩爾）的鄰二甲苯（40毫升）溶液中加入甲基磺酸（60毫升，924毫摩爾），然后慢慢地?cái)嚢璺磻?yīng)混合物并且觀察反應(yīng)的脫氣情況和5分鐘內(nèi)從25度到42度的放熱情況。將雙相混合物加熱至40度，并攪拌反應(yīng)2.5個(gè)小時(shí)。然后將混合物冷卻至20度以下，并且在30分鐘內(nèi)向該混合物中加入水（140毫升），加水的過程要保持反應(yīng)混合物的溫度保持在25度以下。分離有機(jī)層和水層，用甲苯（20毫升）萃取水層并過濾。在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中準(zhǔn)備對(duì)甲苯磺酸一水合物（11.8克，61.9毫摩爾）的水（23.5毫升）溶液，在20度下將該反應(yīng)混合物慢慢地加入甲苯磺酸的水溶液里，然后將尼拉帕利布對(duì)甲苯磺酸鹽的種子晶體引入該混合物中，使所得漿液攪拌過夜，然后通過過濾分離出固體，用水（3 x 100 mL）清洗固體，在25度下，在氮?dú)獯蹈晒腆w然后將殘余物干燥24小時(shí)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。[1]
醫(yī)藥用途
尼拉帕利是高效的 PARP1 和 PARP2 抑制劑，IC50 分別為 3.8 nM 和 2.1 nM，適用于成人復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療，這些患者對(duì)基于鉑的化療完全或部分有反應(yīng)。
體外研究
在全細(xì)胞試驗(yàn)中，尼拉帕利抑制PARP活性，EC50 = 4nM，EC90 = 45nM。 MK-4827用突變體BRCA-1和BRCA-2抑制癌細(xì)胞的增殖，CC50在10-100nM范圍內(nèi)。 MK-4827顯示出優(yōu)異的PARP1和2抑制，IC50分別為3.8和2.1nM，并且在全細(xì)胞試驗(yàn)中[1]。為了驗(yàn)證尼拉帕利抑制這些細(xì)胞系中的PARP，用1μMMK-4827處理A549和H1299細(xì)胞不同時(shí)間并使用化學(xué)發(fā)光測定法測量PARP酶活性。結(jié)果顯示，尼拉帕利在處理后15分鐘內(nèi)抑制PARP，在1小時(shí)時(shí)A549細(xì)胞抑制約85％，H1299細(xì)胞在1小時(shí)抑制約55％。[2]
體內(nèi)研究
尼拉帕利具有良好的耐受性，并且在BRCA-1缺陷型癌癥的異種移植模型中顯示出作為單一藥劑的功效。 尼拉帕利在體內(nèi)具有良好的耐受性，并且在BRCA-1缺陷型癌癥的異種移植模型中顯示出作為單一藥劑的功效。 尼拉帕利的特點(diǎn)是大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)可接受，血漿清除率為28（mL / min）/ kg，分布容積非常高（Vdss = 6.9 L / kg），終末半衰期長（t1 / 2 = 3.4 h），和優(yōu)異的生物利用度，F(xiàn) = 65％[1]。在兩種情況下，尼拉帕利均可增強(qiáng)p53突變Calu-6腫瘤的放射反應(yīng)，每天兩次給藥的單劑量50 mg / kg比25 mg / kg更有效。[3]
儲(chǔ)存條件
尼拉帕尼化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，正常情況下不會(huì)分解，分子結(jié)構(gòu)中含有吲唑基團(tuán)具有一定的堿性可以和揮發(fā)性酸結(jié)合變成相應(yīng)的鹽，此外由于尼拉帕尼本身是一種藥物分子，為防止其分解或者變質(zhì)，一般將尼拉帕尼避開酸性揮發(fā)物密封保存在陰涼且干燥的環(huán)境中。
參考文獻(xiàn)
[1] Pei, Jiang IP.com Journal, 18(1B), 1-7; 2018
[2] Bridges KA, et al. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):5076-86.
[3] Wang L, et al. Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2113-20.