背景技術

醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate)是強效促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRHa)，可刺激垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)生殖器官生成類固醇。臨床上用于子宮內膜異 位癥、子宮肌瘤，中樞性性早熟，前列腺癌。注射用醋酸亮丙瑞林微球，是將醋酸亮丙瑞林使 用高分子物質包埋制成微球，使微球中的醋酸亮丙瑞林緩慢釋放，從而達到治療作用，尤其適用于終生用藥的患者，如前列腺癌患者。由于微球制劑制備工藝具有高技術含量特點，微球所用的包埋材料PLGA型號種類多，國內對微球的研究尚處于起步階段。目前國內獲得批準生產的醋酸亮丙瑞林微球只有釋放為一個月的產品，釋放為三個月的長效醋酸亮丙瑞林 微球還沒有國內相關單位研究。

制備方法

本發(fā)明的目的在于提供一種長效醋酸亮丙瑞林微球及其制備方法。

微球原料：

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物80~350重量份

甘露醇 1~5重量份

明膠 1~2重量份；

微球原料優(yōu)選：

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物85重量份

甘露醇 4重量份

明膠 1重量份；

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物300重量份

甘露醇 2重量份

明膠 1.5重量份；

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物215重量份

甘露醇 3重量份

明膠 1.5重量份。

本發(fā)明微球制備方法：

(1)配液

稱取處方量的明膠，加入約50~60°C水，制成濃度13-16%明膠水溶液，稱取配方 量的醋酸亮丙瑞林溶解于明膠水溶液中，制成質量濃度為16. 7%~25. 0%的亮丙瑞林明 膠溶液，備用；

稱取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質量濃度為18~25% 的溶液，備用；

稱取配方量的甘露醇，加水溶解，制成質量濃度為5. 0%的甘露醇溶液備用；

稱取聚乙稀醇，加水，于80°C~90°C配制濃度為0. 5%~1. 5%的水溶液，備用；

(2)乳化：將上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中，振 蕩乳化，制備成W1/0相產物，并于12~18°C水浴冷卻；

 (3)均質：將所述W1/0相產物注射入所述聚乙烯醇溶液中均質處理，制成合適粒 度范圍的微球；

(4)溶劑蒸發(fā)：將均質后的藥液中含有的二氯甲烷去除；

(5)微球收集：將去除二氯甲烷后的藥液進行冷凍離心，并抽濾棄去溶液，即得所 述微球。

(6)凍干：對收集的所述微球進行冷凍干燥的步驟。

本發(fā)明所述原料乙交脂丙交脂共聚物（PLGA)的分子量為20000~100000,粘度： 0. 2~0. 8 ;優(yōu)選分子量為分子量為40000~80000。本發(fā)明所述步驟（1)的配液濃度優(yōu)選： [0034] 稱取明膠，溶于熱水中，稱取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明膠水溶液中，制成質 量濃度為18%，20%，21 %或24%的溶液，備用；

稱取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質量濃度為21 %，24%， 27 %或29 %的溶液，備用；

稱取配方量的甘露醇，加水溶解，制成質量濃度為8%或9%的甘露醇溶液備用；

稱取聚乙烯醇加水，于80°C~90°C配制濃度為0. 8%或1 %的水溶液，備用。

本發(fā)明所述步驟（2)乳化過程中的水浴冷卻溫度優(yōu)選13°C，15°C或17°C。

本發(fā)明所述冷凍干燥的步驟可以是：

a、將擱板預凍至-30°c后，產品進箱；并繼續(xù)保持板溫-30°c至產品完全凍結；

b、控制板溫以0. 5~2°C /小時的升溫速度升溫至-20°C，當達到-20°C后開始抽 真空，進行冷凍干燥，凍干時間約24~48小時。