背景及概述[1]

醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin/Leuprolideacetate，LA)是視丘下部所產(chǎn)生的黃體生成激素釋放激素(LHRH，或稱促性腺激素釋放激素，GnRH)的高活性類似物(LHRH-A，GnRHA)，為合成的兩端封閉的水溶性九肽，其氨基酸序列為5-氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺單醋酸鹽，分子量為1269.47，在水、乙醇和丙二醇中可溶解，pKa6.9?？梢源碳ご贵w分泌促性腺激素，誘發(fā)生殖器官生成類固醇。長期大量使用會(huì)抑制垂體分泌促性腺激素及睪丸或卵巢甾類的生成，可治療或緩解多種性激素依賴性疾病如前列腺癌、宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟等。

藥效學(xué)[2]

本品是促性腺素釋放激素(LHRH，一種十肽)的九肽合成類似物。LHRH是由下丘腦產(chǎn)生，它能促使垂體前吸釋放促性腺激素及卵泡刺激素(FSH)和黃體生成激素(LH)。本品因結(jié)構(gòu)類似LHRH，作用于垂體前葉后也具有促使FSH、LH的釋放功能，從而提高睪丸酮和二氫睪丸酮的血清濃度。但在應(yīng)用本品約1周后，有活性的受體數(shù)目就會(huì)減少，促性腺激素的分泌也會(huì)減少。在2～4周后，睪丸酮和二氫睪丸酮的濃度可降至去勢水平。當(dāng)停藥后，促性腺激素和雄激素可回升至正常濃度。

臨床應(yīng)用[1]

1.LA用于治療前列腺癌

LA用于前列腺癌在首次給藥的初期，可一過性地促進(jìn)LH(luteinizinghormone，黃體生成素)、T(testosterone，睪酮)的分泌，從而抑制前列腺腫瘤的增殖。隨后通過負(fù)反饋效應(yīng)引起睪酮急劇下降，可達(dá)到去勢水平。我國最早使用的該類藥物是抑那通，劑量為3.75mg，每4周一次皮下注射，血液中的藥物濃度在給藥后1～2天達(dá)到峰值，大約4周維持在一定值，其原形藥物在血中沒有蓄積性。李炎唐等報(bào)告，LHRH-A用于治療前列腺癌去勢后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，大部分可獲得明顯的效果。對緩釋6個(gè)月的LA皮下儲(chǔ)庫制劑LA-2528進(jìn)行了安全性、有效性和藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果表明，該制劑能夠持續(xù)將血漿睪酮濃度維持在安全有效的水平，血漿睪酮濃度達(dá)到去勢水平(50ng•dL-1)。LA可以單獨(dú)作為治療前列腺癌應(yīng)用，也可與放射療法配合使用，以增加放射性療法的治療效果。

2.LA用于治療子宮內(nèi)膜異位癥

LA用于子宮內(nèi)膜異位癥，其原理是由于LA與垂體GnHR受體親和力強(qiáng)，且對肽酶分解的感受性低，短期應(yīng)用會(huì)刺激垂體分泌促性腺激素，使卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)呈一過性增加，但長期連續(xù)應(yīng)用則垂體的GnRH受體被耗盡，F(xiàn)SH、LH水平下降，最終造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，引起內(nèi)膜的蛻化和萎縮，緩解癥狀。用長效LHRH-A治療子宮內(nèi)膜異位癥獲得令人滿意的效果。近年有研究表明Gn-HR-A對子宮內(nèi)膜組織有直接抑制作用，研究結(jié)果表明，亮丙瑞林可提高子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡指數(shù)，降低其增殖。另外有研究表明，LHRH-A類藥物可以使在位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，并降低組織白介素-1β(IL-1β)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的含量。LA能夠緩解子宮內(nèi)膜異位癥產(chǎn)生的疼痛，但預(yù)后效果并不理想，停藥后易癥狀反彈，所以臨床不推薦長期使用。由于長期使用LA會(huì)導(dǎo)致骨丟失，美國FDA規(guī)定GnRH-A用于內(nèi)異癥的治療不能超過6個(gè)月。為了減少使用LA的副作用，可以將LA與雌、孕激素同時(shí)使用，使患者體內(nèi)雌激素水平達(dá)到所謂的“窗口劑量”，可限度地減輕雌激素水平降低帶來的負(fù)面影響，稱為“反加療法”。

3.LA用于治療中樞性性早熟

中樞性性早熟是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動(dòng)，LHRH脈沖分泌引起的。LA通過抑制垂體的作用，減少性激素分泌。注射后短期內(nèi)可引起黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的一過性升高，后期則導(dǎo)致垂體敏感性下降，LH和FSH也相應(yīng)下降。臨床推薦小劑量短期使用。

4.LA用于治療子宮肌瘤

在乳房、卵巢及子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)LHRH受體，并認(rèn)為LHRH-A可能對癌瘤有直接抑制作用。LA可能會(huì)減少內(nèi)源性雌激素濃度，減少蛋白質(zhì)合成，使相關(guān)組織發(fā)生萎縮，導(dǎo)致核酸失活，引起腫瘤及子宮縮小，緩解發(fā)胖、痛經(jīng)、不育及子宮平滑肌瘤癥狀，減少子宮大量出血。

5.LA用于輔助治療乳腺癌

研究采用LA輔助治療激素受體和淋巴結(jié)雙陽性的圍絕經(jīng)期前乳腺癌患者，結(jié)果表明，采用LA緩釋劑3個(gè)月輔助治療受體陽性的圍絕經(jīng)期前婦女與采用CMF方案(環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶的聯(lián)合用藥)治療有相同的療效。因此，3個(gè)月緩釋劑LA可以作為一種副作用較少的替代化學(xué)療法。

6.LA用于治療老年癡呆癥

第10屆阿爾茨海默病國際研討會(huì)上有消息稱，亮丙瑞林、免疫療法，或可改善阿爾茨海默病患者癥狀。臨床醫(yī)生注意到，部分同時(shí)患有阿爾茨海默病和前列腺癌的男性病人，在使用亮丙瑞林的過程中認(rèn)知能力有所改善。新近的研究表明，亮丙瑞林也具有降低小鼠β-淀粉樣蛋白水平的作用。Voyager制藥公司開展的亮丙瑞林人體試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，亮丙瑞林可以幫助部分病人維持自理能力將近1年。但是VoyagerPharmaceutical公司稱，LA用于治療老年癡呆癥的II期試驗(yàn)沒有達(dá)到所有目標(biāo)，但該制藥商仍計(jì)劃完成III期試驗(yàn)，以期結(jié)果有所改進(jìn)。這些試驗(yàn)旨在證明這種以LA為基礎(chǔ)的藥物能阻止老年癡呆癥患者的認(rèn)知衰退。

用法與用量[2]

皮下注射，通常每日1次，一次1mg。

不良反應(yīng)[2]

治療剛開始時(shí)可見骨痛加重，血尿、尿道梗阻、下肢乏力等暫時(shí)性癥狀，在繼續(xù)治療1～2周后即可改善。另外還可見陣發(fā)性發(fā)熱、眩暈、視覺障礙，抑郁、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸、盜汗、脫發(fā)、陽痿、性欲下降，注射局部可出現(xiàn)輕微短暫的紅斑、刺痛、瘙癢、腫脹硬結(jié)。

注意事項(xiàng)[2]

乙醇可加強(qiáng)本品作用，治療過程中不宜飲酒，以免不易控制不良反應(yīng)發(fā)生。在治療過程第1周應(yīng)盡可能住院進(jìn)行監(jiān)護(hù)，選有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)用藥，以防出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)并發(fā)癥、尿道梗阻等。注射部位應(yīng)經(jīng)常變換。

主要參考資料

醋酸亮丙瑞林的臨床應(yīng)用和制劑研究進(jìn)展

實(shí)用處方及非處方藥物大全

CN201010610915.6 制備醋酸亮丙瑞林的方法、產(chǎn)品及用途