背景及概述
Fmoc-2-氨基異丁酸為制備恩雜魯胺的關(guān)鍵中間體。恩雜魯胺(enzalutamide，1)化學(xué)名為 4-［3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基］-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，是一種新型結(jié)構(gòu)的第二代非甾體類雄激素受體(androgen receptor，AR)拮抗劑。本文簡(jiǎn)述Fmoc-2-氨基異丁酸的制備工藝。
制備
以異丁酸為起始物料，經(jīng)溴代反應(yīng)、氨解反應(yīng)及與氯甲酸-9-芴基甲酯發(fā)生取代反應(yīng)制備目標(biāo)化合物Fmoc-2-氨基異丁酸[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 Fmoc-2-氨基異丁酸的合成反應(yīng)式
實(shí)驗(yàn)操作：
α-溴代異丁酸的合成
在回流條件下將溴滴加到異丁酸中，加完，繼續(xù)反應(yīng)2.5小時(shí)，溶液褪色后減壓蒸餾，收集的餾分即中間產(chǎn)品α-溴代異丁酸，為無(wú)色透明液體。
α-氨基異丁酸的合成
將α-溴代異丁酸、氨水溶液、碳酸鉀、碘化亞銅加入到 100 mL 二頸瓶中，再加入 15 mL DMF，室溫?cái)嚢枞芙狻ｓw系密閉抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于 105 ℃ 反應(yīng) 5 h。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至 150 mL 水中，乙酸乙酯(25 mL ×4)萃取，將水層轉(zhuǎn)移至燒杯中，用濃鹽酸調(diào) pH 值至 4. 0 左右，置冰箱中，待固體析出完全，過(guò)濾，少量蒸餾水洗滌濾餅，真空干燥過(guò)夜得到α-氨基異丁酸。
Fmoc-2-氨基異丁酸的合成
α-氨基異丁酸加入到圓底燒瓶中，加入10%的碳酸鈉水溶液攪拌溶解，再加入二氧六環(huán)，冰浴下將10%的9-芴甲氧基碳酰氯的二氧六環(huán)溶液慢慢滴加進(jìn)入反應(yīng)液，滴加完成后在冰浴中反應(yīng)2小時(shí)，再在室溫下反應(yīng)8小時(shí)，加入水稀釋，用乙醚萃取 4 次，水層置于冰浴中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值到剛果紅試紙顯藍(lán)色，在冰箱中放置過(guò)夜，得到白色沉淀物用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)液用水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽干得產(chǎn)品Fmoc-2-氨基異丁酸。參考文獻(xiàn)
[1]Babu, Vommina V. Suresh; Ananda, Kuppanna Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2001 , vol. 40, # 1 p. 70 - 74