背景及概述^[1][2]

鹽酸替扎尼定，為咪唑衍生物，可選擇性地抑制與肌肉過度緊張有關(guān)的多突觸機制，減少中間神經(jīng)元釋放興奮性氨基酸。本品不影響神經(jīng)和肌肉的傳遞，且耐受性良好，并可減少被動運動的阻力，減輕痙攣和陣攣，增強隨意運動強度。對急性疼痛性肌痙攣和源于 脊髓及大腦的慢性強直狀態(tài)均有效。本品還可增加非甾體抗炎藥(NSAID)的抗炎作用，并可防止NSAID誘導(dǎo)的胃黏膜損害。在動物實驗中本品可減少胃酸分泌并逆轉(zhuǎn)阿司匹林所致的胃黏膜糖蛋白減少。本品與巴氯芬作用相似，對巴氯芬無效或不能耐受者可使用本品。本品與地西泮在治療偏癱和脊柱旁肌肉痙攣患者的痙攣狀態(tài)時，作用相似，但在治療脊柱旁肌 肉痙攣時，本品起效更快。鹽酸替扎尼定最早是由瑞士Novartis 公司研制的中樞骨骼肌松弛藥，1988 年首次在丹麥和瑞士上市，臨床用于治療因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎，以及多發(fā)性硬化病等 所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病。本品治療劑量不產(chǎn)生心理依賴性，是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉松弛藥。

制備^[1]

a、替扎尼定的制備：

2-咪唑烷酮310g（3.6mol）、甲基丙烯酰丙基三甲基氯化銨的50%水溶液930ml，於15～ 25℃下攪拌，向其中加入氯磷酸二甲酯520g（3.6mol），保溫攪拌反應(yīng)3h，然后加入4-氨基- 5-氯-2,1,3-苯并噻二唑278g（1.5mol），維持該溫度攪拌反應(yīng)，薄層鑒別反應(yīng)終點（展開劑： 二氯甲烷-甲醇-三乙胺=1:1:0.1），反應(yīng)完畢，過濾，固體用少量水洗滌，再用適量甲醇洗滌，真空50～55℃干燥6h，得369g（1.454mol）淡黃色粉末狀固體替扎尼定，收率 97.0%，mp：221～222℃，HPLC含量99.1%。

b、鹽酸替扎尼定的制備：

替扎尼定360g（1.42mol）、95%乙醇2160ml，加熱至65～75℃，攪拌下，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH 至2.5～3.5，稍冷后加入21.6g注射用活性炭，室溫至65～75℃攪拌20～30min，趁熱過濾脫 碳，濾液先冷卻至室溫，再於0～5℃放置3h，過濾，固體用適量乙醇洗滌，真空70～75℃干燥 8h，得404g類白色結(jié)晶狀固體鹽酸替扎尼定，收率98.1%，mp：289～290℃（分解），HPLC含量 99.8%，

藥理作用^[2]

藥理作用：替扎尼定為中樞性α2腎上腺素受體激動劑，可能是通過增強運動神經(jīng)元的突觸前抑制作用而降低強直性痙攣狀態(tài)。動物實驗顯示，替扎尼定對骨骼肌纖維和神經(jīng)肌肉接頭沒有直接作用，對單突觸脊髓反射的作用弱。替扎尼定對多突觸通路的作用最強，這些作用被認為與脊髓運動神經(jīng)元的易化性降低有關(guān)。

毒理研究-遺傳毒性： 替扎尼定Ames試驗、哺乳動物基因突變試驗、中國倉鼠細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗、中國倉鼠骨髓微核試驗和細胞遺傳學(xué)試驗、小鼠顯性致死誘變試驗和小鼠程序外DNA合成試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雄性大鼠給予替扎尼定10mg/kg，雌性大鼠3mg/kg（以mg/m2計算，分別相當(dāng)于人推薦劑量的2.7倍和1倍），未見對生育力的影響。雄性大鼠給予替扎尼定30mg/kg、雌性大鼠10mg/kg時，生育力下降，母體出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、體重減輕和運動失調(diào)等癥狀。大鼠給予替扎尼定3mg/kg、家兔30mg/kg（以mg/m2計算，分別相等于人推薦劑量的1倍和16倍），未見致畸作用。給予1~8倍于人推薦劑量的替扎尼定可延長大鼠的妊娠期，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠丟失增加、發(fā)育遲緩。家兔給予替扎尼定1mg/kg及更高劑量下，胚胎著床后丟失增加。 致癌性： 小鼠經(jīng)口給予替扎尼定劑量達16mg/kg，連續(xù)78周，大鼠經(jīng)口給予替扎尼定劑量達9mg/kg，連續(xù)104周（按mg/m2計算，分別相當(dāng)于人推薦量的2倍和2.5倍），腫瘤發(fā)生率均未見顯著增加。

藥代動力學(xué)^[2]

鹽酸替扎尼定口服吸收良好，其絕對口服生物利用度為40%（變異系數(shù)CV=24%）?？诜筮_峰濃度的時間為1.5h（CV=40%）；食物可使口服該藥后的血藥濃度峰值（Cmax）增加近1/3，使達峰時間縮短近40min，但是并不影響胃腸道對該藥的總吸收。鹽酸替扎尼定在體內(nèi)分布廣泛，健康志愿者靜脈給藥達穩(wěn)態(tài)時的Vd為2.4L/kg（CV=21%）。該藥與血漿蛋白結(jié)合率約為30%，且在治療劑量范圍內(nèi)無明顯濃度依賴性。肝臟對該藥的首過消除作用較大，給藥后約95%的藥物經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無明顯活性。鹽酸替扎尼定血漿消除半衰期（T1/2）約為2.5h（CV=33%），其代謝產(chǎn)物的T1/2為20～40h。約20%的鹽酸替扎尼定經(jīng)腸道排出，60%以上的藥物經(jīng)腎臟排泄，其中原形排泄物僅為3%，腎功能不良明顯影響該藥的排泄；當(dāng)肌酐清除率小于1.5L/h時，腎臟對該藥的排泄速度降低50%以上，使該藥的血漿消除半衰期平均延長達13.6h。 在藥物代謝動力學(xué)研究中，替扎尼定與氟伏沙明同時使用時，替扎尼定的血藥濃度顯著提高，替扎尼定低血壓和鎮(zhèn)靜副作用得到加強，替扎尼定和氟伏沙明不應(yīng)同時使用。在藥物代謝動力學(xué)研究中，替扎尼定與環(huán)丙沙星同時使用時，替扎尼定的血藥濃度顯著提高，替扎尼定低血壓和鎮(zhèn)靜副作用得到加強，替扎尼定和環(huán)丙沙星不應(yīng)同時使用。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥，用于：（1）下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善：頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。（2）下列疾病引起的中樞性肌強直：腦血管意外、手術(shù)后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮等疾病性側(cè)索硬化癥等。

不良反應(yīng)^[2]

應(yīng)用低劑量治療疼痛性肌痙攣時，不良反應(yīng)較少，通常輕微而短暫。包括嗜睡、疲乏、頭昏、口干、惡心、胃腸道功能紊亂以及血壓輕度降低。應(yīng)用高劑量治療中樞性肌強直時，上述不良反應(yīng)較常見且明顯。

據(jù)文獻報道：

1.導(dǎo)致治療終止的一般性的不良事件：在多劑量，安慰劑對照的臨床研究中，264名病人給予替扎尼定，261名給予安慰劑，藥物處理組中包括幾種嚴重的不良事件在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生比安慰劑對照組頻率更高。多劑量安慰劑對照研究中，由于不良反應(yīng)的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定治療的264名病人中有45名（17%），給予安慰劑的261名患者中有13名（5%）。當(dāng)退出治療后，他們常常敘述有2個或以上的停止服藥的理由。導(dǎo)致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有：疲乏（3%）、嗜睡（3%）、口干（3%）、肌痙攣程度或肌張力增加（2%）和頭昏（2%）。其中乏力、嗜睡/鎮(zhèn)靜、口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關(guān)的不良事件，有3/4的病人認為這些不良事件是輕度至中度，1/4的病人認為很嚴重；這些不良事件有劑量依賴性。

2.單劑量給予安慰劑對照的142名受試者參與的研究中，除了上述最常見的不良事件之外，還有低血壓和心動過緩（發(fā)生率>2%）。

3.研究中觀察到的其他不良反應(yīng)：在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究，有的是隨機雙盲，有的是開放研究；有的為安慰劑對照研究，有的則未設(shè)立對照組；有的為門診病人，有的為住院病人；有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計結(jié)果，以COSTART原則為標(biāo)準(zhǔn)，分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過1/100，少見不良事件指發(fā)生率在1/100~1/1000之間，罕見的不良事件指發(fā)生率在1/1000以下。應(yīng)該指出的是，盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過程中，但是不一定是由該藥引起。

（1）全身的不良事件：常見：發(fā)熱；少見：變態(tài)反應(yīng)、念珠菌病、全身不適、膿腫、頸痛、敗血癥、死亡；罕見：癌癥、先天性畸形、自殺傾向。

（2）心血管系統(tǒng)：少見：血管擴張、體位性低血壓、暈厥、偏頭痛、心律失常；罕見：心絞痛、冠狀動脈疾患、心力衰竭、心肌梗塞、靜脈炎、肺栓塞、竇性期外收縮和室性心動過速。

（3）消化系統(tǒng)：常見：腹痛、腹瀉、消化不良；少見：見：嘔血、胃腸炎、肝癌、小腸梗阻、肝損害。

（4）血液淋巴系統(tǒng)：少見：皮膚淤斑、高膽固醇血癥、淤點、紫癜、血小板減少癥、血小板增多癥。

（5）營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：少見：水腫、甲狀腺功能低下癥、低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。吞咽困難、膽結(jié)石、糞便嵌塞、胃腸脹氣、黑便、胃腸出血、肝炎；罕見：腎上腺皮質(zhì)機能不全、高血糖癥、高鉀血癥、低鈉血。

（6）骨骼肌系統(tǒng)：常見：肌無力、背痛；少見：病理性骨折、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和滑囊炎。

（7）神經(jīng)系統(tǒng)：常見：抑郁、焦慮、感覺異常；少見：震顫、情緒不穩(wěn)定、驚厥、麻痹、思維異常、眩暈、怪夢、激動不安、喪失自我感、欣快感、偏頭痛、感覺喪失、自主神經(jīng)功能失調(diào)、神經(jīng)痛；極少見：癡呆、神經(jīng)病。

（8）呼吸系統(tǒng)：少見：鼻竇炎、肺炎、支氣管炎；罕見：哮喘。

（9）皮膚及附屬器官：常見：皮疹、出汗、皮膚潰瘍；少見：瘙癢、皮膚干燥、痤瘡、禿頭、蕁麻疹；罕見：表皮剝脫、皮炎、單純皰疹、帶狀皰疹、皮膚癌。

（10）特殊感覺：少見：耳痛、耳鳴、耳聾、青光眼、結(jié)合膜炎、眼痛、視神經(jīng)炎、中耳炎、視網(wǎng)膜出血、視野缺損；罕見：虹膜炎，眼萎縮。

（11）泌尿生殖系統(tǒng)：少見：尿急、膀胱炎、尿潴留、月經(jīng)過多、腎盂腎炎、腎結(jié)石、子宮纖維化擴大、陰道念珠菌感染、陰道炎；罕見：蛋白尿、糖尿、血尿、子宮出血。

4.藥物成癮與依賴性：還沒進行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時，在超過人推薦用量（mg/m2）的35倍時，突然停藥，可產(chǎn)生短暫的戒斷癥狀，此短暫的戒斷癥狀（活動增加、軀體震顫、對人敵對情緒）不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。

藥物相互作用^[2]

用人肝微粒體細胞色素P450同功酶體外實驗研究表明，鹽酸替扎尼定及其代謝產(chǎn)物不影響該酶對其他藥物的代謝。鹽酸替扎尼定使撲熱息痛的達峰時間推遲16分鐘，而撲熱息痛對鹽酸替扎尼定的藥動學(xué)參數(shù)沒有影響。乙醇使鹽酸替扎尼定的曲線下面積增加約20%，使峰濃度增加15%，同時鹽酸替扎尼定的不良反應(yīng)增加，乙醇和鹽酸替扎尼定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用有相加作用。4mg鹽酸替扎尼定單次或多次給予的回顧性研究表明，與沒有同時服用口服避孕藥的病人相比，同時服用口服避孕藥使鹽酸替扎尼定的清除率下降50%。

注意事項^[2]

1.低血壓：替扎尼定為α2受體激動劑（與可樂定相似），可能引起低血壓。一項單次給藥的臨床研究表明，8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20%，低血壓在給藥后1h出現(xiàn)，2～3h達高峰，有時伴有心動過緩，直立位低血壓，輕度頭痛/頭昏，極少數(shù)出現(xiàn)暈厥，此低血壓效應(yīng)為劑量依賴性，在單次劑量大于2mg時，開始監(jiān)測血壓。通過調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征，明顯的低血壓可能明顯下降。另外，當(dāng)病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時，低血壓和體位性低血壓的風(fēng)險就更大。當(dāng)合用抗高血壓藥物時更要警惕，不應(yīng)該與其它的α，受體激動劑合用。在使用時應(yīng)告知病人，讓患者注意。

2.肝功能損害的危險：替扎尼定偶爾可導(dǎo)致肝損害。在設(shè)有對照組的臨床研究表明，服用替扎尼定的病人將近5%的患者肝功能檢測指標(biāo)升高，比正常上限高3倍（如原基礎(chǔ)值升高者則上升2倍多），而正常對照組僅有0.4%的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復(fù)，沒有留下后遺影響的報道。偶爾有癥狀表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn)，有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報道，1例49歲男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出現(xiàn)進行性黃疸和肝大，肝活檢顯示多中心性壞死，沒有嗜酸性粒細胞浸潤，停止用藥，病人10天后死于肝昏迷；該患者沒有乙型和丙型肝炎的證據(jù)，僅使用過奧沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，沒有其他原因可解釋肝的損害。另外2例，同時使用了有損肝功能的藥物。1例同時使用卡馬西平，替扎尼定4mg/天，治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸，該病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前，還使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6個月（1月、3月和6月）以及6個月后根據(jù)具體的臨床實際情況，應(yīng)定期檢測病人的轉(zhuǎn)氨酶，并且在已有肝損的病人使用該要謹慎。

3.鎮(zhèn)靜作用：通過多劑量設(shè)有對照的臨床研究表明，48%的病人主述出現(xiàn)此不良事件，其中10%的患者比較嚴重，而對照組僅有不到1%，并且，鎮(zhèn)靜效應(yīng)在調(diào)整劑量的周后達高峰，在維持給藥期基本穩(wěn)定；單劑量研究發(fā)現(xiàn)，該作用存在劑量依賴性，在服用該藥后30分鐘開始出現(xiàn)，1.5h達高峰，一般持續(xù)6h，劑量過大（16mg）有51%的患者6h后仍呈欲睡狀態(tài)，對照組或者8mg劑量組僅有13%呈欲睡狀態(tài)。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動。因此，病人應(yīng)該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用，而某些職業(yè)如駕駛員、操作機械需要集中注意力的病人更應(yīng)警惕，并同時提醒，如果同時服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物（如氯苯氨丁酸、苯二氮卓類、乙醇等）時，其鎮(zhèn)靜作用將被加強。

4. 致幻和精神樣作用：替扎尼定與致幻作用有關(guān)。在兩項北美的臨床研究中，30%（5/170）的患者報告在頭6周內(nèi)有視幻覺或錯覺出現(xiàn)，其多數(shù)人能意識到此現(xiàn)象是非真實的，其中1例發(fā)展為有幻覺的精神病，其中有1例此不良事件持續(xù)到停藥后2周多。5.心血管：犬長期毒性研究（相當(dāng)于人用量）發(fā)現(xiàn)該藥可致QT間期延長和心動過緩；在設(shè)有對照的臨床研究中尚未進行心電圖評估；而在單劑量對照研究中，伴隨血壓的降低出現(xiàn)心率減慢。6.眼科：相當(dāng)于臨床推薦用量的動物研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁，但未見于臨床試驗中。7.伴腎臟損傷病人的應(yīng)用：在腎功能損害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其肌酐清除率下降50%，因此使用時要特別注意。在這些病人，單次用量要減少：如果需要較大劑量，則可增加單次用量，而不是增加給藥次數(shù)；在開始使用時就應(yīng)進行監(jiān)測，而一般不良反應(yīng)（口干、嗜睡、乏力、頭昏）的加重將是潛在過量的指征。8.不同劑型的替扎尼定其藥物代謝動力學(xué)方面存在差異，食物對該藥的藥物代謝動力學(xué)也有著復(fù)雜的作用。

主要參考資料

[1] CN201610935014.1 高純度工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸替扎尼定的方法

[2] 鹽酸替扎尼定片說明書