簡介

3-羧基苯甲醛的CAS號是 619-21-6，分子式是C8H6O3，分子量是150.13。熔點173-175°C(lit.)，沸點是231.65°C(roughestimate)，密度是1.2645(roughestimate)，折射率是1.4500(estimate)，以及酸度系數(pKa)是3.84(at25℃)。3-羧基苯甲醛作為一類非常重要的有機合成中間體，因其獨特的化學結構已在有機合成領域展現(xiàn)出重要的應用價值和廣闊的發(fā)展前景[1-2]。它已被廣泛地應用于復雜結構的化合物骨架的構建、藥物中間體的合成、天然產物的合成以及熒光材料的開發(fā)等多個領域。隨著有機合成化學領域的快速發(fā)展，新催化劑、新合成方法及新合成工藝的不斷涌現(xiàn)[3]。3-羧基苯甲醛衍生物在復雜化合物的合成中將得到更多的應用，進而產生更多具有新穎結構的化合物，將會對有機合成化學、藥物化學、天然產物化學、材料化學等領域的發(fā)展起到一定的積極作用。

圖1 3-羧基苯甲醛的結構式。

合成

圖2 3-羧基苯甲醛的結構式[4]。

將3-甲?；郊姿峒柞ィ?.15 g，37.46 mmol）存于甲醇（61.5 mL）和2 M氫氧化鈉水溶液（37.5 mL，75 mmol）中的混合物在r.t.下攪拌1 h，薄層色譜（石油醚：乙酸乙酯=1:1）顯示反應完成。用80 mL 1 M鹽酸水溶液將反應混合物酸化至pH=2，并在真空中濃縮所得混合物。用乙酸乙酯萃取殘留物3次，用鹽水洗滌結合的有機層，在無水硫酸鈉上干燥，在真空中去除溶劑得到3-甲酰基苯甲酸。收率5.59 g，99.5%，白色固體3-羧基苯甲醛。合成路線如圖2所示。

圖3 3-羧基苯甲醛的結構式[5]。

步驟1：10 gm 3-溴苯甲醛放入100ml圓底燒瓶中。向其中添加20 ml原甲酸三甲酯和100 mg對甲苯磺酸。然后將反應混合物回流2小時。TLC顯示產品的形成。停止加熱，用己烷（3 x 500 ml）萃取反應混合物，用碳酸氫鈉溶液（5%）洗滌，以去除微量對甲苯磺酸。然后將反應混合物在硫酸鈉上干燥并濃縮，得到12 mg 3-羧基苯甲醛（AST-1A）。

步驟2：取5 gm AST-1A于10 ml THF中的三頸圓底燒瓶中，并在氮氣氣氛下保存在裝有干冰的浴缸中，以保持溫度在-60°C左右。然后攪拌40分鐘。在燒杯中取3 gm干冰，將反應混合物攪拌倒在干冰上。完全添加后，將冷水和稀鹽酸添加到pH值為4的反應混合物中。然后用乙酸乙酯（2x500 ml）萃取，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體產品（1.4 gm）。用己烷洗滌以去除PMR顯示的雜質，最終3-羧基苯甲醛的得率為1.1 gm AST-1B。合成路線如圖3所示。

圖4 3-羧基苯甲醛的結構式[6]。

在-78°C下將無水DMF（1 mL）中的乙酸甲酸酐（150.5 mg，1.71 mmol）攪拌15分鐘。然后，添加無水DMF（2 mL）中的4-碘代苯乙酮（210.4 mg，0.855 mmol）、Pd2dba3（19.6 mg，0.021 mmol），dppe（17.0 mg，0.043 mmol）和LiCl（108.7 mg，2.565 mmol）。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，隨后將其加熱至60°C達40小時。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用2 N HCl洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過色譜法（硅膠，35 g；正己烷/乙酸乙酯85/15 v/v）純化殘留物，得到3-羧基苯甲醛104.5 mg（83%的產率），2h，收率66%。mp:168-170°C；熔點：173-175°C。合成路線如圖4所示。

應用

3-羧基苯甲醛是一類具有特殊結構的有機合成中間體，其化學結構是由苯環(huán)和苯甲醛基兩部分構成的共軛體系[7]。醛基為活性基團，可以參與多種化學反應，如醛基可以發(fā)生氧化、還原、縮合等反應[8]；此外，苯環(huán)上也可以發(fā)生親電取代反應。因而，3-羧基苯甲醛是一類用于構建復雜化合物的重要有機中間體[9]。

參考應用

[1] J.C. Bloxham, J. Hogge, N.F. Giles, T.A. Knotts Iv, W.V. Wilding, Modulated Differential Scanning Calorimetry Measurements of 27 Compounds, J. Chem. Eng. Data 66(7) (2021) 2773-2782.

[2] N. Neamati, J. Roy, S. Samanta, S. Yang, D. Xue, Synthesis of PROTAC small molecule GRP78 inhibitors treating cancers and viral infections, The Regents of the University of Michigan, USA . 2022, p. 174pp.

[3] N.S. O'Brien, A. McCluskey, A Facile microwave and SnCl2 synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones, Aust. J. Chem. 73(12) (2020) 1176-1186.

[4] F. Schaefers, L. Quach, J.L. Schwarz, M. Saladrigas, C.G. Daniliuc, F. Glorius, Direct Access to Monoprotected Homoallylic 1,2-Diols via Dual Chromium/Photoredox Catalysis, ACS Catal. 10(20) (2020) 11841-11847.

[5] F. Schaefers, L. Quach, J.L. Schwarz, M. Saladrigas, C.G. Daniliuc, F. Glorius, Direct access to mono-protected homoallylic 1,2-diols via dual chromium/photoredox catalysis, ChemRxiv  (2020) 1-6.

[6] K. Toutah, N. Nawar, S. Timonen, H. Sorger, Y.S. Raouf, S. Bukhari, J. von Jan, A. Ianevski, J.M. Gawel, O.O. Olaoye, M. Geletu, A. Abdeldayem, J. Israelian, T.B. Radu, A. Sedighi, M.N. Bhatti, M.M. Hassan, P. Manaswiyoungkul, A.E. Shouksmith, H.A. Neubauer, E.D. de Araujo, T. Aittokallio, O.H. Kramer, R. Moriggl, S. Mustjoki, M. Herling, P.T. Gunning, Development of HDAC Inhibitors Exhibiting Therapeutic Potential in T-Cell Prolymphocytic Leukemia, J. Med. Chem. 64(12) (2021) 8486-8509.

[7] K. Vijayan, K. Mahakalkar, Y. Zhang, A.B. MacConnell, J.F. Rokicki, M. Van Nguyen, DNA barcode-encoded chemical libraries for detecting, analyzing, quantifying, and testing biologics/genetics, Plexium, Inc., USA . 2021, pp. 262pp., Cont.-in-part of U.S. Ser. No. 870,809.

[8] Z. Xiao, G. Sun, Catalyst composition and method for oxidizing m-xylene to produce isophthalic acid, China Petroleum & Chemical Corp., Peop. Rep. China; Shanghai Research Institute of Petrochemical Technology, Sinopec . 2022, p. 12pp.

[9] Z. Xiong, X. He, Preparation of m-methylbenzoic acid nitrates and isophthalic acid, Shandong Youyan Environmental Protection Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 13pp.