基本描述

2 2'-聯(lián)嘧啶的CAS號(hào)是34671-83-5，分子式是C8H6N4，分子量是158.16。熔點(diǎn)是112-116°C(lit.)，沸點(diǎn)是395.4±25.0°C(Predicted)，密度是1.239，以及酸度系數(shù)是(pKa)-1.22±0.33(Predicted)。

圖1 2 2'-聯(lián)嘧啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 2 2'-聯(lián)嘧啶的結(jié)構(gòu)式[1-2]。

步驟1：將S1，S2羥胺-O-磺酸（43.3g，383mmol）加入到吡唑（5，8.68g，128mmol）在3.7M NaOH（207ml）中的攪拌溶液中。監(jiān)控內(nèi)部反應(yīng)溫度，并將其保持在60°C以下。30分鐘后，用CH2Cl2（3 x 70 mL）提取反應(yīng)混合物。合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液（75ml）洗滌，干燥（Na2SO4）并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。濃縮產(chǎn)物溶于CH2Cl2（352ml）中。加入H2O（132毫升）并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入NaIO4（54.5克，255毫摩爾，2.0當(dāng)量），并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌12小時(shí)。12小時(shí)后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。分離有機(jī)層并用CH2Cl2（3x50ml）提取水層。合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液（100ml）洗滌，干燥（Na2SO4），并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。重結(jié)晶（乙醚）提供1為淺棕色或棕褐色固體，產(chǎn)率（2.54g，25%）。mp 66°C（乙醚）（文獻(xiàn)70°C）；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ9.08（d，J=5.2Hz，2H），7.44（t，J=6.6Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，400MHz）δ149.8117.8；IRνmax 3107、3048、1542、1409、1333、979、934、817、765、651 cm-1；ESI-TOF HRMS m/z為82.0400（[m+H]+，C3H3N3+H+需要82.040）。

步驟2：將化合物44k（32.0mg，0.26mmol）加入到1（19.3mg，0.24mmol）在CH3CN（0.3ml）中的攪拌溶液中。加入44k 10分鐘后觀察到完全的顏色變化。然后將反應(yīng)混合物加熱至60°C 5小時(shí)，通過(guò)PTLC（SiO2，10%MeOH/CH2Cl2）濃縮和純化，得到62，白色固體2 2'-聯(lián)嘧啶，產(chǎn)率（37.4 mg，99%）。mp 103-105°C（EtOAc）；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ8.93（d，J=4.8Hz，4H），7.36（t，J=3.8Hz；13C NMR（CDCl3，100MHz）δ162.0、157.8、121.4；IRνmax 1549、1388、1138、816、766、636、617、506、469、423 cm-1。

 圖3 2 2'-聯(lián)嘧啶的結(jié)構(gòu)式[3]。

將2-碘嘧啶（15.0克，72.8毫摩爾）和活性銅粉（17.5克，275毫摩爾）置于裝有回流冷凝器、N2入口和磁力攪拌器的250毫升雙頸燒瓶中。加入絕對(duì)DMF（60ml），并用N2沖洗燒瓶10分鐘。在劇烈攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至80°C，溫度保持在80至85°C之間。3.5小時(shí)后，向混合物中加入4.0g（63.0mmol）活性銅粉，并用氯化鈣管替換N2入口。再過(guò)3.5小時(shí)后，將溫度升高至120-130℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后將懸浮液冷卻至0℃，小心地浸入23.0克氰化鉀在115毫升25%氨水溶液中的溶液中，并過(guò)濾。過(guò)濾器上的固體殘留物用相同量的氰化物溶液提取并再次過(guò)濾。合并的濾液用1.2g氰化鉀處理，并用氯仿（5 x 300ml）萃取。用干燥的碳酸鉀干燥有機(jī)相，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。在加入石油醚（bp 40-70°C）的情況下，以乙酸乙酯/甲醇19:1的比例重新結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到5.16g（90%）淡褐色2,2’-聯(lián)嘧啶，產(chǎn)率為5.16g（90%）。Mp:112-114°C。C8H6N4的計(jì)算值：C，60.75；H、 3.82；N、 35.42。發(fā)現(xiàn)：C，60.37；H、 3.88；N、 1H NMR（CDCl3）：δ8.95（d，J）4.90Hz，7.42（t，J）3.90Hz）。13C{1H}NMR（CDCl3）：δ163.3、158.2、121.8。IR:3049 w、2979 w、1565 m、sh、1557 s、1403 vs、1142 w、989.9 w、808.5 w、773.7 w。EIMS:158（m，基峰），159（m-H）。

應(yīng)用

2'-聯(lián)嘧啶是臨床廣泛使用的抗代謝、抗腫瘤藥物合成的中間體。人們還對(duì)2'-聯(lián)嘧啶進(jìn)行了大量的修飾工作，并取得了一定的效果[4-6]。如引入短肽、葡萄糖、氮氧自由基等。鑒于卟啉類化合物具有能選擇性地滯留于癌細(xì)胞中并對(duì)惡性腫瘤組織有特殊親和性等特點(diǎn)，利用其將2'-聯(lián)嘧啶類似物運(yùn)至癌組織，殺傷癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷[7-8]。單取代及雙取代的氯代苯基卟啉-2'-聯(lián)嘧啶化合物對(duì)體外Hela細(xì)胞(宮頸癌細(xì)胞)有明顯的抑制作用。

參考文獻(xiàn)

[1] M.C. Gutierrez, B. Leverett, H.D. Arman, R.A. Adrian, Dinuclear palladium(II) complexes containing 2,2'-bipyrimidine: Synthesis, spectral characterization, X-ray crystallography, and in vitro cytotoxicity, American Chemical Society, 2022, p. No pp. given.

[2] J.H. Kim, S.H. Kim, S.H. Cho, Manufacturing method of catalyst carrier using covalent organic framework, Parteck Corp., S. Korea . 2022, p. 14pp.

[3] R.C. Knighton, L.K. Soro, W. Thor, J.-M. Strub, S. Cianferani, Y. Mely, M. Lenertz, K.-L. Wong, C. Platas-Iglesias, F. Przybilla, L.J. Charbonniere, Upconversion in a d-f [RuYb3] Supramolecular Assembly, J. Am. Chem. Soc. 144(29) (2022) 13356-13365.

[4] D.K. Modder, M.S. Batov, T. Rajeshkumar, A. Sienkiewicz, I. Zivkovic, R. Scopelliti, L. Maron, M. Mazzanti, Assembling diuranium complexes in different states of charge with a bridging redox-active ligand, Chem. Sci.  (2022) Ahead of Print.

[5] K.L. Moffa, C. Teahan, T. Dudley, W.J. Boyko, J.J. Paul, Identifying isomers of 2,2'-bipyrimidine-bridged ruthenium (II) bimetallic polypyridyl complexes utilizing NMR, American Chemical Society, 2022, p. No pp. given.

[6] A. Sanchis-Perucho, M. Orts-Arroyo, I. Castro, F. Lloret, J. Martinez-Lillo, Crystal polymorphism in 2,2'-bipyrimidine-based iridium(III) complexes, J. Coord. Chem.  (2022) Ahead of Print.

[7] C. Villa-Perez, J.F. Cadavid-Vargas, J.J.M. Medina, G.A. Echeverria, G.E. Cami, A.L.D. Virgilio, D.B. Soria, Physicochemical and biological studies of Ni(II), Cu(II) and Zn(II) ternary complexes of sulfaquinoxaline and 2,2'-bipyrimidine, J. Mol. Struct. 1268 (2022) 133667.

[8] Y. Xiao, Y. Kong, T. Liu, X. Wang, Y. Zhang, L. Ding, Z. Du, Preparation of bosentan, Wuhan Institute of Technology, Peop. Rep. China . 2022, p. 18pp.