白消安（Busulfan），又名馬利蘭（Myleran）

2.化學(xué)名為 1,4-丁二醇二甲磺酸酯

3.分子式：C6H14O6S2

4.分子量：246.3

白消安的研發(fā)歷史

1.1953年，Haddow 及 Timmis 合成白消安。

2.1953年，Galton等最早試用于慢性粒細(xì)胞白血病。并證明其對于慢性粒細(xì)胞白血病的療效優(yōu)于放療。

3.1954年，葛蘭素史克研發(fā)的白消安片（Myleran?，馬利蘭）在美國上市。

4.1999年，美國FDA批準(zhǔn)大冢制藥公司生產(chǎn)的白消安注射液（BUSULFEX?，白舒非）上市。

5.2018年，國產(chǎn)白消安注射液陸續(xù)獲批上市。

白消安的作用機(jī)制

白消安為細(xì)胞周期非特異性藥物。由于白消安是雙功能團(tuán)烷化劑，其四碳烴鏈的相對末端連接有2個不穩(wěn)定磺化甲烷基團(tuán)。在水溶液中，白消安水化并釋放出磺化甲烷基團(tuán)，磺酸酯基團(tuán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)打開，通過與細(xì)胞DNA內(nèi)的鳥嘌呤起烷化作用而破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能。白消安大部分的細(xì)胞毒性作用是由DNA損傷引起的，幾乎完全表現(xiàn)在對造血功能的抑制，主要表現(xiàn)在對粒細(xì)胞生成的明顯抑制作用。其次是血小板和紅細(xì)胞的抑制，對淋巴細(xì)胞的抑制很弱。

白消安的主要代謝方式是與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合，既有自發(fā)結(jié)合，也有谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下的結(jié)合，結(jié)合后在肝臟內(nèi)進(jìn)一步氧化代謝。

白消安的體內(nèi)ADME過程

1.吸收：口服吸收良好。多數(shù)情況下, 口服白消安吸收良好, 但也有部分患者生物利用度較差。白消安在兒童的生物利用度約為22%-120%，低于成人（47%-103%）。

2.分布：口服制劑和靜脈制劑都符合一室模型,口服給藥和 靜脈滴注時的表觀分布容積（Vd）分別為0.7-1.4 L/kg和0.62-0.84 L/kg。白消安與血漿蛋白的結(jié)合率為30%-50%, 與紅細(xì)胞的結(jié)合率為47%。由于白消安是一種高度親脂的小分子, 能迅速分布到各組織中, 可以輕易地透過血腦屏障, 導(dǎo)致有些患者在使用白消安時會發(fā)生癲癇, 因此常在使用白消安前使用安定來進(jìn)行預(yù)防。

3.代謝：白消安在谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）的催化下, 與谷胱甘肽（GSH）形成結(jié)合物而排出體外, 而人體內(nèi)GST最常見的活性形式——GSTA1呈現(xiàn)多態(tài)性, 是造成口服白消安藥動學(xué)個體差異的重要影響因素。

4.排泄：靜脈注射后2～3分鐘內(nèi)90%藥物自血中消失。絕大部分代謝成甲烷磺酸由尿排出。由于兒童體內(nèi)谷胱甘肽的結(jié)合能力更強(qiáng),增強(qiáng)了白消安的首關(guān)效應(yīng),靜脈滴注時兒童[4-5 ml/ (kg·min)] 體內(nèi)白消安的清除率比成人[3.3 ml/ (kg·min)]更快, 因此建議兒童應(yīng)提高白消安的給藥劑量?？诜紫驳那宄蔬€受患者體質(zhì)量指數(shù)影響。

5.根據(jù)PK特點(diǎn)進(jìn)行個體化用藥：不同個體對白消安的代謝方式和代謝能力的差異, 造成藥動學(xué)參數(shù)在個體間有較大差異, 臨床難以推薦給藥劑量。提示有必要對患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測和藥動學(xué)參數(shù)分析, 以指導(dǎo)個體化選擇最適合的給藥劑量。同時白消安可以打開血腦屏障，為罕見病的干細(xì)胞移植治療提供了思路。

白消安的適應(yīng)癥

最主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期的治療和同種異體的造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案（白消安聯(lián)合環(huán)磷酰胺）。也有報道用于真性紅細(xì)胞增多癥、重型地中海貧血等。

用法用量

1.按校準(zhǔn)的理想體重給藥時，本品清除率的可預(yù)測性。在骨髓或外周血干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案時，成人劑量通常為 0.8 mg/kg，取理想體重或?qū)嶋H體重的低值，每 6 小時給藥一次連續(xù) 4 天(共 16 次)。

2.對肥胖或特別肥胖的患者，本品應(yīng)按校準(zhǔn)的理想體重給藥。理想體重(IBW)的計算公式如下(身高 cm，體重 kg):

IBW(kg,男性) = 50 + 0.91 × (身高 cm-152)

IBW(kg,女性) = 45 + 0.91 × (身高 cm-152)

校準(zhǔn)的理想體重(AIBW)公式為: AIBW = IBW + 0.25 × (實(shí)際體重-IBW)。

3.在骨髓移植前 3 天，本品第 16 次給藥之后 6 小時，給予環(huán)磷酰胺，劑量為 60 mg/kg，每次靜注 1 小時，每天一次共 2 天。

白消安的不良反應(yīng)

2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，白消安在一類致癌物清單中。

主要為消化道反應(yīng)及骨髓抑制，白細(xì)胞、血小板減少，肺纖維化。有的患者可有頭昏、面紅、男性乳腺發(fā)育或睪丸萎縮；婦女無月經(jīng)，可能致畸胎。長期服用或用藥過大可致肺纖維化。妊娠前3個月禁用本品。

藥物的相互作用

1.由于苯妥因可誘導(dǎo)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶，使白消安的清除率增加15%或更多。

2.甲硝唑顯著增加白消安的血漿濃度和相關(guān)毒性反應(yīng)，包括肝功能異常，靜脈閉塞性病變和黏膜炎。

3.伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多。

4.對乙酰氨基酚可降低血液和組織中的谷胱甘肽水平，在用白消安前（<72小時）或同時使用對乙酰氨基酚，可能導(dǎo)致白消安清除減少。

注意事項(xiàng)

1.慢粒白血病患者治療時有大量細(xì)胞破壞，血及尿中尿酸水平可明顯升高，嚴(yán)重時可產(chǎn)生高尿酸腎病。

2.對有骨髓抑制，感染，有細(xì)胞毒藥物或放療史的患者也應(yīng)慎用。

3.治療前及治療中應(yīng)嚴(yán)密觀察血象及肝腎功能的變化，及時調(diào)整劑量，特別注意檢查血尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率、膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶ALT（SGPT）及血清尿酸。