背景技術

拉坦前列腺素(Latanoprost，又稱拉坦前列素，化學名(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-戊苯基]環(huán)戊基]5-庚酸異丙酯)是一種新型苯基替代的丙基酯前列素F2α，為選擇性F2α受體激動劑。它是一種無活性但能迅速滲透到角膜里的物質，在角膜和血漿中可水解為具有活性的游離酸，是治療青光眼及高眼壓癥的首選藥物。

拉坦前列腺素的已知合成方法較多，主要涉及α和ω側鏈如何引入、保護基怎樣選擇等，但大多存在路線長、收率低、異構體雜質難以分離等問題。例如，Karusala NageswaraRao等公開了以下合成方法，

整個過程共10步，其中ω側鏈的引入需要將科里內酯二醇先氧化為科里內酯醛，再通過Witting反應引入苯乙基羰基雙鍵，隨后再將其上的羰基和雙鍵分別還原，步驟十分繁瑣。修志明等針對現有方法存在的缺陷，提出了以下合成路徑：

雖然在內酯氧化成醛、HWE反應、還原ω側鏈、氫化、內酯還原、Wittig反應等上均作了改進，但仍然存在反應路線長、總收率低等問題。

過渡金屬催化劑在涉及化學鍵活化和形成事件的有機轉化中被尤為關注的，通過修飾配體的結構，可以操縱連接環(huán)境并調節(jié)金屬中心的電子性能，以改善并實現所需的穩(wěn)定性、催化反應性、化學和立體選擇性，因此過渡金屬催化劑催化的碳-雜原子鍵和碳-碳鍵形成的有機反應是制備天然化合物、有機小分子藥物以及生物分子等方面的基礎和非常行之有效的方法。鈷絡合物具有高活性和高選擇性，Frederik Freitag等研究了三嗪基PN5P鉗形配體鉻(III)絡合物，并將其應用于伯胺用伯醇的烷基化、伯胺用胺的烷基化、酮用伯醇的烷基化、以及仲醇用伯醇的烷基化等的催化上。

本發(fā)明根據拉坦前列腺素的結構特點，在其制備過程中引入過渡金屬催化劑催化的方法，創(chuàng)造性地提出其新的制備方法。

發(fā)明內容

針對現有技術存在的問題，本發(fā)明提供一種拉坦前列腺素的制備方法，在引入ω側鏈的過程中，使用過渡金屬催化劑催化的方法，將科里內酯二醇直接與4-苯基丁-2-醇偶聯而引入ω側鏈。

在此基礎上，本發(fā)明提供了一種拉坦前列腺素的制備方法，所述方法包括如下步驟：

其中，R1表示羥基保護基，優(yōu)選對苯基苯甲?；?PPB)、苯甲?；?Bz)、芐基(Bn)、四氫吡喃-2-基(THP)或二苯基叔丁基硅基(TBDPS)。

所述反應在鉻(III)絡合物催化劑的存在下進行，所述鉻(III)絡合物的結構如下式X所示：

其中，R'表示H、甲基、異丙基或苯基。

式X表示的催化劑是一種現有技術已知的吡啶基PN3P型鉗形配體鉻(III)絡合物催化劑，可用于多種有機反應的催化。Frederik Freitag等報道了一系列類似催化劑，并得出了三嗪基催化劑可用于仲醇用伯醇的烷基化反應的催化，但吡啶基催化劑無此活性的結論。然而，本發(fā)明人在試驗過程中發(fā)現，式X表示的催化劑在應用于科里內酯二醇與4-苯基丁-2-醇的偶聯時具有極佳的催化活性，可以以較高的收率獲得烷基化產物，其原因在于吡唑基的引入改變了絡合物的整體結構和性質。

在一個實施方案中，所述步驟包括：在有機溶劑中，式1化合物與(R)-4-苯基丁-2-醇在式X表示的催化劑和吡啶存在下反應，后處理得到式2的拉坦前列腺素中間體。

優(yōu)選地，在該步驟中，式1化合物與(R)-4-苯基丁-2-醇的摩爾比為1:1.1～1.5，優(yōu)選1:1.2～1.3；式X表示的催化劑的用量為式1化合物的1～10mol％，優(yōu)選為3-8科里內酯二醇mol％，更優(yōu)選為5科里內酯二醇mol％。

優(yōu)選地，在該步驟中，反應溫度為70～150℃，優(yōu)選100～120℃。

優(yōu)選地，在該步驟中，所述式X表示的催化劑選自：

優(yōu)選地，在該步驟中，所述后處理包括：在反應結束后，加入去離子水淬滅反應，用甲苯或乙酸乙酯萃取并合并有機相，干燥后減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱分離。

本發(fā)明進一步提供了一種拉坦前列腺素的制備方法，所述方法包括如下步驟：

或者可選地，所述方法包括如下步驟：

或者可選地，所述方法包括如下步驟：

其中，R2表示羥基保護基，優(yōu)選四氫吡喃-2-基(THP)、二苯基叔丁基硅基(TBDPS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)。

上述由化合物2至拉坦前列腺素8的制備方法是本領域所熟知的，本領域技術人員可在WO2010109476A1、CN1774417A、EP2143712A、Access to a Key Building Block forthe Prostaglandin Family via Stereocontrolled Organocatalytic Baeyer-VilligerOxidation,Kejie Zhu et al.,Angewandte Chemie,International Edition,Volume58,Issue29,Pages 9923-9927,2019等文獻中找到該方法。在此，上述文獻作為引文被全部并入本文中。

本發(fā)明的方法具有以下優(yōu)點：

1.本發(fā)明的方法省略了科里內酯二醇氧化成醛、HWE反應、還原ω側鏈等步驟，可由科里內酯二醇一步獲得拉坦前列腺素關鍵中間體2，由于步驟少，操作上更為簡單易行，并且不需要加氫還原的過程，安全性也大為提升。

2.直接使用R-構型的4-苯基丁-2-醇，免去了ω側鏈羰基還原為特定手性構型羥基的步驟，這避免了昂貴、低效的手性還原或手性拆分過程，降低了成本，提高了產物中所需構型的目標化合物的純度。

3.式2的ω側鏈加成物產率高，平均可達70％以上，而現有技術中從科里內酯二醇經氧化成醛、HWE反應、羰基還原、雙鍵還原等步驟得到類似化合物的總收率不超過50％。

總之，本發(fā)明所述方法步驟少、產率高、產物純度高，避免了加氫還原過程以及手性還原或手性拆分過程，成本大幅降低，安全性提高，三廢排放量少，環(huán)保性高，特別適合于工業(yè)化應用以生產拉坦前列腺素。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明所述制備方法作進一步說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。

在手套箱中氮氣氣氛下，在壓力管中裝入(-)苯基苯甲?？评飪弱ザ?(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-5-基1,1'-聯苯-4-甲酸酯)(5mmol，1.00eq)、(R)-4-苯基丁-2-醇(6mmol，1.20eq)、鉻(III)絡合物X1(250μmol，5mol％)、吡啶(1ml)和甲苯(10mL)，密封并加熱至110℃，反應15h。反應結束后，混合物加入10mL去離子水淬滅，混合物用甲苯(3×20mL)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物使用硅膠柱色譜分離，流動相為乙腈:石油醚＝4:96，得到目標產物1.90g，純度99.2％，收率78.5％。

質譜m/z:理論值484.2250；實測值：484.2289，證實為目標化合物。