背景技術(shù)

拉坦前列腺素(Latanoprost，又稱拉坦前列素，化學(xué)名(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-戊苯基]環(huán)戊基]5-庚酸異丙酯)是一種新型苯基替代的丙基酯前列素F2α，為選擇性F2α受體激動劑。它是一種無活性但能迅速滲透到角膜里的物質(zhì)，在角膜和血漿中可水解為具有活性的游離酸，是治療青光眼及高眼壓癥的首選藥物。

拉坦前列腺素的已知合成方法較多，主要涉及α和ω側(cè)鏈如何引入、保護基怎樣選擇等，但大多存在路線長、收率低、異構(gòu)體雜質(zhì)難以分離等問題。例如，Karusala NageswaraRao等公開了以下合成方法，

整個過程共10步，其中ω側(cè)鏈的引入需要將科里內(nèi)酯二醇先氧化為科里內(nèi)酯醛，再通過Witting反應(yīng)引入苯乙基羰基雙鍵，隨后再將其上的羰基和雙鍵分別還原，步驟十分繁瑣。修志明等針對現(xiàn)有方法存在的缺陷，提出了以下合成路徑：

雖然在內(nèi)酯氧化成醛、HWE反應(yīng)、還原ω側(cè)鏈、氫化、內(nèi)酯還原、Wittig反應(yīng)等上均作了改進，但仍然存在反應(yīng)路線長、總收率低等問題。

過渡金屬催化劑在涉及化學(xué)鍵活化和形成事件的有機轉(zhuǎn)化中被尤為關(guān)注的，通過修飾配體的結(jié)構(gòu)，可以操縱連接環(huán)境并調(diào)節(jié)金屬中心的電子性能，以改善并實現(xiàn)所需的穩(wěn)定性、催化反應(yīng)性、化學(xué)和立體選擇性，因此過渡金屬催化劑催化的碳-雜原子鍵和碳-碳鍵形成的有機反應(yīng)是制備天然化合物、有機小分子藥物以及生物分子等方面的基礎(chǔ)和非常行之有效的方法。鈷絡(luò)合物具有高活性和高選擇性，F(xiàn)rederik Freitag等研究了三嗪基PN5P鉗形配體鉻(III)絡(luò)合物，并將其應(yīng)用于伯胺用伯醇的烷基化、伯胺用胺的烷基化、酮用伯醇的烷基化、以及仲醇用伯醇的烷基化等的催化上。

本發(fā)明根據(jù)拉坦前列腺素的結(jié)構(gòu)特點，在其制備過程中引入過渡金屬催化劑催化的方法，創(chuàng)造性地提出其新的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種拉坦前列腺素的制備方法，在引入ω側(cè)鏈的過程中，使用過渡金屬催化劑催化的方法，將科里內(nèi)酯二醇直接與4-苯基丁-2-醇偶聯(lián)而引入ω側(cè)鏈。

在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供了一種拉坦前列腺素的制備方法，所述方法包括如下步驟：

其中，R1表示羥基保護基，優(yōu)選對苯基苯甲?；?PPB)、苯甲?；?Bz)、芐基(Bn)、四氫吡喃-2-基(THP)或二苯基叔丁基硅基(TBDPS)。

所述反應(yīng)在鉻(III)絡(luò)合物催化劑的存在下進行，所述鉻(III)絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)如下式X所示：

其中，R'表示H、甲基、異丙基或苯基。

式X表示的催化劑是一種現(xiàn)有技術(shù)已知的吡啶基PN3P型鉗形配體鉻(III)絡(luò)合物催化劑，可用于多種有機反應(yīng)的催化。Frederik Freitag等報道了一系列類似催化劑，并得出了三嗪基催化劑可用于仲醇用伯醇的烷基化反應(yīng)的催化，但吡啶基催化劑無此活性的結(jié)論。然而，本發(fā)明人在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，式X表示的催化劑在應(yīng)用于科里內(nèi)酯二醇與4-苯基丁-2-醇的偶聯(lián)時具有極佳的催化活性，可以以較高的收率獲得烷基化產(chǎn)物，其原因在于吡唑基的引入改變了絡(luò)合物的整體結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

在一個實施方案中，所述步驟包括：在有機溶劑中，式1化合物與(R)-4-苯基丁-2-醇在式X表示的催化劑和吡啶存在下反應(yīng)，后處理得到式2的拉坦前列腺素中間體。

優(yōu)選地，在該步驟中，式1化合物與(R)-4-苯基丁-2-醇的摩爾比為1:1.1～1.5，優(yōu)選1:1.2～1.3；式X表示的催化劑的用量為式1化合物的1～10mol％，優(yōu)選為3-8科里內(nèi)酯二醇mol％，更優(yōu)選為5科里內(nèi)酯二醇mol％。

優(yōu)選地，在該步驟中，反應(yīng)溫度為70～150℃，優(yōu)選100～120℃。

優(yōu)選地，在該步驟中，所述式X表示的催化劑選自：

優(yōu)選地，在該步驟中，所述后處理包括：在反應(yīng)結(jié)束后，加入去離子水淬滅反應(yīng)，用甲苯或乙酸乙酯萃取并合并有機相，干燥后減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱分離。

本發(fā)明進一步提供了一種拉坦前列腺素的制備方法，所述方法包括如下步驟：

或者可選地，所述方法包括如下步驟：

或者可選地，所述方法包括如下步驟：

其中，R2表示羥基保護基，優(yōu)選四氫吡喃-2-基(THP)、二苯基叔丁基硅基(TBDPS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)。

上述由化合物2至拉坦前列腺素8的制備方法是本領(lǐng)域所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在WO2010109476A1、CN1774417A、EP2143712A、Access to a Key Building Block forthe Prostaglandin Family via Stereocontrolled Organocatalytic Baeyer-VilligerOxidation,Kejie Zhu et al.,Angewandte Chemie,International Edition,Volume58,Issue29,Pages 9923-9927,2019等文獻中找到該方法。在此，上述文獻作為引文被全部并入本文中。

本發(fā)明的方法具有以下優(yōu)點：

1.本發(fā)明的方法省略了科里內(nèi)酯二醇氧化成醛、HWE反應(yīng)、還原ω側(cè)鏈等步驟，可由科里內(nèi)酯二醇一步獲得拉坦前列腺素關(guān)鍵中間體2，由于步驟少，操作上更為簡單易行，并且不需要加氫還原的過程，安全性也大為提升。

2.直接使用R-構(gòu)型的4-苯基丁-2-醇，免去了ω側(cè)鏈羰基還原為特定手性構(gòu)型羥基的步驟，這避免了昂貴、低效的手性還原或手性拆分過程，降低了成本，提高了產(chǎn)物中所需構(gòu)型的目標化合物的純度。

3.式2的ω側(cè)鏈加成物產(chǎn)率高，平均可達70％以上，而現(xiàn)有技術(shù)中從科里內(nèi)酯二醇經(jīng)氧化成醛、HWE反應(yīng)、羰基還原、雙鍵還原等步驟得到類似化合物的總收率不超過50％。

總之，本發(fā)明所述方法步驟少、產(chǎn)率高、產(chǎn)物純度高，避免了加氫還原過程以及手性還原或手性拆分過程，成本大幅降低，安全性提高，三廢排放量少，環(huán)保性高，特別適合于工業(yè)化應(yīng)用以生產(chǎn)拉坦前列腺素。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明所述制備方法作進一步說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。

在手套箱中氮氣氣氛下，在壓力管中裝入(-)苯基苯甲酰科里內(nèi)酯二醇((3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-5-基1,1'-聯(lián)苯-4-甲酸酯)(5mmol，1.00eq)、(R)-4-苯基丁-2-醇(6mmol，1.20eq)、鉻(III)絡(luò)合物X1(250μmol，5mol％)、吡啶(1ml)和甲苯(10mL)，密封并加熱至110℃，反應(yīng)15h。反應(yīng)結(jié)束后，混合物加入10mL去離子水淬滅，混合物用甲苯(3×20mL)萃取，有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物使用硅膠柱色譜分離，流動相為乙腈:石油醚＝4:96，得到目標產(chǎn)物1.90g，純度99.2％，收率78.5％。

質(zhì)譜m/z:理論值484.2250；實測值：484.2289，證實為目標化合物。