基本描述

N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的CAS號是361442-00-4，分子式為C17H27NO5，分子量為325.4。其英文名稱是Boc-3-Hydroxy-1-adamantyl-D-glycine。

圖1 N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的結(jié)構(gòu)式

制備

圖2 N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成步驟。

化合物1在甲醇和醋酸中溶解，用H2和Pearlman催化劑(10%氫氧化鈀)或鈀碳和氫化催化劑加氫。室溫下保持反應(yīng)時(shí)間10 -12h;用甲醇過濾洗滌過濾器;將甲醇和乙酸在低于50°C的壓力下完全蒸餾，與正己烷共蒸餾，在此溫度下攪拌15分鐘，冷卻到室溫，高效液相色譜純度超過90%的氨基化合物iv。將化合物2在氫氧化鈉中室溫溶解，冷卻。溫度調(diào)至0-5℃，攪拌15分鐘;0-5℃加入THF，在此溫度下保持反應(yīng)質(zhì)量4-5小時(shí);將溫度升高至室溫;水層分離，正己烷洗滌;水層冷卻至0-5℃，加入乙酸乙酯;用HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)質(zhì)量的pH為2- 4，用乙酸乙酯提取水層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，的化合物2, HPLC純度大于99%，小于0.1%雜質(zhì)。

在回流溫度下使用甲醇和鹽酸，或在溶劑醚/甲醇中使用三甲基硅基重氮甲烷，通過不對稱Strecker反應(yīng)對化合物2進(jìn)行酯化，相應(yīng)的甲酯。酯與LAH還原為醇，隨后氧化為醛。在不對稱Strecker條件下，用KCN、nahsor -(-)-2-苯甘氨酸將醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的丁腈化合物。所得化合物的丁腈基團(tuán)在強(qiáng)酸性條件下水解，例如，用12M 鹽酸在AcOH中水解相應(yīng)的羧酸。用Pearlman催化劑催化還原去除手性助劑，對生成的氨基進(jìn)行保護(hù)后，受保護(hù)的金剛烷基甘氨酸化合物3。

然后繼續(xù)用用高錳酸鉀、氫氧化鉀和TBAB在20-25℃下處理化合物3，并在此溫度下攪拌I小時(shí)，轉(zhuǎn)速為40-45 RPM;在此溫度下保持反應(yīng)質(zhì)量20-25 HRS，每隔1小時(shí)間歇攪拌15 - 20秒;鹽酸，用MDC萃取反應(yīng)物;將MDC層蒸餾，殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，分離出N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸，其HPLC純度大于99%，雜質(zhì)小于0.1% [1]

應(yīng)用

N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸是合成沙格列汀的很重要的中間體 [2]。沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）競爭性抑制劑，可降低腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素濃度升高，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素肽 [3]。

操作處置與儲存

操作注意事項(xiàng)：N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的使用需要在密閉條件下操作，局部排風(fēng)。操作人員必須經(jīng)過專門培訓(xùn)，嚴(yán)格遵守操作規(guī)程。建議操作人員佩戴自吸過濾式防塵口罩，戴化學(xué)安全防護(hù)眼鏡，穿連衣式膠布防毒衣，戴橡膠手套。避免產(chǎn)生N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的粉塵。其也應(yīng)該避免與氧化劑、酸類接觸[4]。搬運(yùn)時(shí)要輕裝輕卸，防止包裝及容器損壞。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。注意倒空的容器可能殘留的N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸[5]。

儲存注意事項(xiàng)：將N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸儲存于陰涼并且通風(fēng)的庫房。使其遠(yuǎn)離火種和熱源。樣品的包裝必須被密封在密閉環(huán)境中。N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸還應(yīng)該與氧化劑、酸類、食用化學(xué)品、藥品等分開存放，切忌不能和以上提到的化學(xué)品混合儲存。儲區(qū)應(yīng)備有合適的材料收容泄漏物 [6]。

參考文獻(xiàn)

[1] S.B. Gurav, N. Manish, Development and validation of novel stability-indicating LC method for the determination of saxagliptin and metformin, Indian J. Pharm. Educ. Res 54 (2020) s350-s357.

[2] N. Jordan, J. Zakraj?ek, S. Bohanec, R. Ro?kar, I. Grabnar, Prediction of saxagliptin stability using a new approach based on Partial Least Squares and Design of Experiments, Pharmaceutical Development and Technology 25(10) (2020) 1260-1270.

[3] M. Nageswara Rao, P. Kishore Babu, K. Hemant Kumar Sharma, G. Himabindu, K. Raghubabu, Dual Analyte Determination and Validation of Trace Levels Methanesulfonic Acid and Trifluroacetic Acid in Saxagliptin Drug Substance using Ion Chromatographic Technique.

[4] B. Robnik, B. Likozar, B. Wang, T. Stani? Ljubin, Z. ?asar, Understanding and kinetic modeling of complex degradation pathways in the solid dosage form: The case of saxagliptin, Pharmaceutics 11(9) (2019) 452.

[5] N. Singh, P. Bansal, M. Maithani, Y. Chauhan, Development and validation of a stability-indicating RP-HPLC method for simultaneous determination of dapagliflozin and saxagliptin in fixed-dose combination, New Journal of chemistry 42(4) (2018) 2459-2466.

[6] D. Vashi, S. Kumar, Impurity Identification and Characterization of some Anti-Diabetic Drugs using various Analytical Methods, Asian J. Pharm. Res 9(4) (2019) 243-248.