芳香化酶負(fù)責(zé)將睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮(E1)和將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇(E2)。作為絕經(jīng)前的女性的主要雌激素來源，卵巢和胎盤中的芳香化酶含量最高。但是，在其他組織中也發(fā)現(xiàn)了芳香化酶，如肝、腎、腎上腺、大腦、肌肉和皮下脂肪。這些組織也會產(chǎn)生少量的雌激素。女性絕經(jīng)后，這些組織是雌激素的主要來源。芳香化酶抑制劑能夠阻止周邊組織的雌激素合成，因此，被用作絕經(jīng)后女性的雌激素受體陽性乳腺癌抗雌激素治療。

來曲唑是一種特殊的非甾類芳香化酶抑制劑，對腎上腺糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素合成無影響或影響很小。來曲唑于1997年在美國經(jīng)批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后雌激素受體陽性的乳腺癌治療。

用途

來曲唑可用于絕經(jīng)后雌激素敏感乳腺癌的輔助治療，每日一次（口服），最長可連續(xù)服用五年。來曲唑還可作為一線藥物，用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性（或未知）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

相關(guān)研究

來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。體內(nèi)外研究顯示，來曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來源于雄激素前體物質(zhì)在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。來曲唑的體內(nèi)活性比代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150?250倍。由于其選擇性較高，不影響糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)分泌無抑制作用，因此具有較高的治療指數(shù)。各項臨床前研究表明，來曲唑?qū)θ砀飨到y(tǒng)及靶器官沒有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強的特點。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強。2009年來曲唑全球銷量12.66億美元，排在該類抗腫瘤藥物的名，擁有較好的市場前景。

肝毒性

1%的患者出現(xiàn)血清酶含量升高，但通常為輕度、無癥狀和自限性的，幾乎不需要調(diào)整劑量。長期服用來曲唑發(fā)生臨床癥狀明顯的肝損傷的病例極少。如有，一般出現(xiàn)在治療的前六個月內(nèi)，癥狀各異。文獻中相關(guān)病例數(shù)量過少，因此無法總結(jié)臨床特征。免疫超敏癥狀（發(fā)熱、皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥）并不常見，自身抗體合成比例也很低。發(fā)表文獻中無來曲唑引致急性肝功能衰竭、慢性肝炎或膽管消失綜合征的病例。與他莫昔芬不同，來曲唑不會導(dǎo)致脂肪肝、脂肪性肝炎或肝硬化。

損傷機制

來曲唑?qū)е赂螕p傷的原因可能與其代謝產(chǎn)生的有毒或免疫性中間物有關(guān)。來曲唑主要由肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，是CYP 2A6的強效抑制劑，并輕度抑制CYP 2C19。

用藥結(jié)果和藥物管理

來曲唑?qū)е碌母螕p傷通常是輕度的和自限性的，表現(xiàn)為暫時性無癥狀的血清酶升高。曾有其他芳香化酶抑制劑導(dǎo)致女性急性肝功能衰竭的報告，但來曲唑尚無此類報告。極少證據(jù)表明來曲唑和他莫昔芬以及其他芳香化酶抑制劑（與來曲唑在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有很大不同）間存在交叉敏感性，從而引起肝損傷。