背景及概述^[1][2]

陽光是世間萬物賴以生存、不可缺少的物質(zhì)，適量的紫外線照射有助于人體健康、增強(qiáng)人的體質(zhì)，但是如果長時(shí)間將皮膚暴露于陽光下，280~320 nm 的中波紫外線和320~400 nm 的長波紫外線會(huì)對(duì)人體造成傷害。因此，為了使人體免受紫外線輻射的傷害，我們把具有安全、高效吸收紫外線的紫外線吸收劑廣泛應(yīng)用于紡織品、涂料、防曬霜、化妝品等產(chǎn)品中。

紫外線吸收劑有很多種類，其中苯酮類紫外線吸收劑被廣泛使用，該類吸收劑有較大的實(shí)際研究價(jià)值。阿伏苯宗［化學(xué)名稱： 1-( 4-叔丁基苯基)-3-( 4-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二酮］就屬于苯酮類紫外線吸收劑，也是一種很重要的有機(jī)合成中間體。

目前，合成阿伏苯宗的方法主要有：①縮合加成消去水合法，即對(duì)甲氧基苯乙酮與對(duì)叔丁基苯甲醛經(jīng)過縮合，溴加成，消去成炔，水合得到產(chǎn)品，產(chǎn)率為58% ，該方法路線長、成本高、產(chǎn)量低；②克萊森酯縮合法，即對(duì)甲氧基苯乙酮與對(duì)叔丁基苯甲酸甲酯反應(yīng)，產(chǎn)率為63.6% ，該方法成本低、易操作，但產(chǎn)率較低； ③醛酮縮合法，即對(duì)甲氧基苯乙酮與對(duì)叔丁基苯甲醛經(jīng)過縮合成醇，氧化得到，產(chǎn)率為34.6% ，該方法易操作、成本高、產(chǎn)量低。

應(yīng)用

阿伏苯宗(Avobezone)是一種合成的紫外線吸收劑，是一種良好的UV-A(＞320nm)型紫外線吸收劑，可阻擋全波段(320～400nm)的 UVA，為高效的寬光譜油溶性UVA濾光劑，與其它的UVB防曬劑復(fù)配，可提供 全部UVA和UVB保護(hù)，用于預(yù)防光致皮膚癌。

研究發(fā)現(xiàn)阿伏苯宗可顯著破壞PHB和c-Raf1兩個(gè)蛋白質(zhì)之間的相互作用，并通過分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)了阿伏苯宗能夠顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，擴(kuò)展了阿伏苯宗的應(yīng)用范圍，提高了其應(yīng)用價(jià)值。與傳統(tǒng)化療藥物相比，阿伏苯宗靶向腫瘤的特異性高，副作用較小且副作用應(yīng)對(duì)措施較為明確。

與現(xiàn)有的腫瘤靶向藥物相比，阿伏苯宗并非靶向單個(gè)基因或蛋白質(zhì)，而是靶標(biāo)于兩個(gè)蛋白質(zhì)的相互作用，不會(huì)對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)特定分子或單一蛋白質(zhì)產(chǎn)生持續(xù)藥物壓力而導(dǎo)致其產(chǎn)生突變，大大降低了臨床耐藥的出現(xiàn)。

制備^[1，3-4]

方法1：采用高活性的對(duì)叔丁基苯甲酰氯代替對(duì)叔丁基苯甲酸甲酯，選擇氨基鈉做堿，對(duì)甲氧基苯乙酮與對(duì)叔丁基苯甲酰氯的摩爾比為0.85，在90 ℃恒溫下縮合反應(yīng)5 h，生成阿伏苯宗，產(chǎn)率可以達(dá)到81.5%。該方法路線短、反應(yīng)時(shí)間短、成本低、產(chǎn)率較高，是實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)較理想的工藝。

具體步驟如下：氮?dú)獗Ｗo(hù)下在250 mL 三口燒瓶中，7.50 g( 0.05 mol) 對(duì)甲氧基苯乙酮溶解于100 mL 無水甲苯中，然后加入2.15 g ( 0.055 mol ) 氨基鈉。加熱并恒溫至40 ℃，在30 min 內(nèi)滴入12.20 g( 0.0575 mol) 對(duì)叔丁基苯甲酰氯，升溫至90 ℃，恒溫反應(yīng)5 h，有大量固體生成，冷卻至室溫。

在不斷攪拌下加入50% 醋酸使整個(gè)體系呈弱酸性( pH = 5~6) ，然后加入飽和NaHCO3洗滌至中性。反應(yīng)液分層，有機(jī)層用無水MgSO4干燥、過濾、壓蒸除甲苯，冷卻得14.5 g 紅棕色粗產(chǎn)品， 40 mL無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到12.61 g 白色晶體，產(chǎn)率為81.5%，m.p.81~82 ℃

方法2：一種制備阿伏苯宗的方法，該方法包括以下步驟：

步驟1)，在縮合反應(yīng)釜中加入對(duì)叔丁基苯甲醛、堿性催化劑和溶劑，任選地升溫，向體系中加入對(duì)甲氧基苯乙酮，進(jìn)行縮合反應(yīng)；

步驟2)，調(diào)節(jié)步驟1得到體系的pH值，任選地進(jìn)行冷卻，過濾，洗滌過濾得到的濾餅，制得縮合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；

步驟3)，在氧化反應(yīng)釜內(nèi)投入步驟2制得的縮合物、第二溶劑和催化劑，向體系中加入氧化劑，進(jìn)行氧化反應(yīng)；

步驟4)，向步驟3制得的體系中加入亞硫酸鈉溶液，洗滌，除去第二溶劑，得到粗產(chǎn)品，任選地進(jìn)行純化，制得阿伏苯宗。

方法3：一種阿伏苯宗的合成方法，包括如下幾個(gè)步驟：

1)、烷基化反應(yīng)以甲苯和氯代叔丁烷為原料，以三氯化鋁為催化劑，反應(yīng)溫度為23.5℃，反應(yīng)時(shí)間為85min，得到對(duì)叔丁基甲苯；優(yōu)選的，氯代叔丁烷與甲苯的摩爾比為1：1.6；

2)、氧化反應(yīng)中用高錳酸鉀做氧化劑，將步驟1)中得到的對(duì)叔丁基甲苯氧化成對(duì)叔丁基苯甲酸；反應(yīng)溫度為85℃，反應(yīng)時(shí)間為8.5h，對(duì)叔丁基甲苯與高酸鉀的摩爾比為1：3，所述高錳酸鉀氧化劑分5～8次投入。優(yōu)選的，3 摩爾份的高錳酸鉀氧化劑分6次投入到反應(yīng)體系中，次投入0.9摩爾份，第2次投入0.6摩爾份，第三次和第四次均投入0.5摩爾份，最后一次投入 0.3摩爾份，最后一次投入0.2摩爾份，最終收率達(dá)到83.1％，純度為98.6％。

3)、酯化反應(yīng)中以對(duì)叔丁基苯甲酸和甲醇為原料，分兩個(gè)階段進(jìn)行反應(yīng)；個(gè)階段對(duì)叔丁基苯甲酸與甲醇摩爾比為1：3.5，反應(yīng)時(shí)間3h，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾，分出水分和甲醇；第二階段再加入3.5摩爾份的甲醇，反應(yīng)時(shí)間 5h；反應(yīng)結(jié)束后蒸餾，分出水分和甲醇；優(yōu)選的，以甲基磺酸為催化劑，對(duì)叔丁基苯甲酸與甲醇的摩爾比為1：7，回流反應(yīng)8h。

4)、?；磻?yīng)以苯乙醚和醋酸酐為原料，以磷鎢酸為催化劑，苯甲醚 與乙酸酐的摩爾比為1：1.5，反應(yīng)時(shí)間為4h，反應(yīng)溫度為115℃；

5)、縮合反應(yīng)中以對(duì)叔丁基苯甲酸甲酯與對(duì)甲氧基苯乙酮為原料，以氨基鈉為催化劑，二甲苯為溶劑，對(duì)甲氧基苯乙酮與對(duì)叔丁基苯甲酸甲酷的摩爾比為1：1.4，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為5h，最終得到阿伏苯宗。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為95℃，對(duì)甲氧基苯乙酮與對(duì)叔丁基苯甲酸甲酯的摩爾比為1：1.4。

主要參考資料

[1] 紫外線吸收劑阿伏苯宗的合成

[2] CN201811032122.3 阿伏苯宗在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

[3] CN201510282376.0一種阿伏苯宗的合成方法

[4]  CN201510472432.7 一種制備阿伏苯宗的方法