概述【1】
左西孟旦為芬蘭里昂公司研發(fā)的鈣增敏劑類正性肌力藥物，是該類藥物中個上市品種。本品2000年10月在瑞典首次上市，適應(yīng)證為傳統(tǒng)方案療效不佳的失代償心功能不全患者。左西孟旦選擇性與心肌肌鈣蛋白結(jié)合，穩(wěn)定心肌鈣鍵，增強(qiáng)心肌肌鈣蛋白C對鈣離子的敏感性，增強(qiáng)心肌收縮力，而不提高細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，對心率影響較小，心肌耗氧量也未見明顯增加。左西孟旦既有鈣離子致敏活性，又有鉀通道開放作用，因此兼有心肌收縮力增強(qiáng)作用和抗缺血及血管擴(kuò)張作用，臨床研究證實(shí)既能增加心輸出量，并使血管擴(kuò)張，在改善心臟泵功能時，降低心臟前后負(fù)荷。應(yīng)用左西孟旦的患者可以接受擴(kuò)血管藥、利尿劑等基礎(chǔ)藥物治療。ACEI類藥物要求在進(jìn)入研究前至少已穩(wěn)定應(yīng)用5 d，并已經(jīng)達(dá)維持量。本品禁忌與I類抗心律失常藥物合用。
藥動學(xué)【2】【3】
左西孟旦可以很快的速度從腸道被吸收，并且具有很高的生物利用度。藥物主要通過尿和膽汁兩條途徑排泄，尿中出現(xiàn)的藥物代謝物為半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸與藥物的結(jié)合物，在尿中僅發(fā)現(xiàn)微量的原形藥物。
用法與用量【2】
迄今為止，已發(fā)表的文獻(xiàn)中左西孟旦大多靜脈應(yīng)用，然而，其口服吸收效果良好，口服制劑現(xiàn)在也可用。應(yīng)用左西孟旦時，應(yīng)密切監(jiān)測血壓變化，用藥前應(yīng)考慮患者有無血容量不足，且宜小劑量開始用藥；心力衰竭患者靜脈注射左西孟旦時通常給予 6~12 μg/kg 負(fù)荷量，10 min 給完，而后以 0.05~0.2 μg/（kg·min）的劑量靜脈持續(xù)滴注，維持24 h；由于其活躍的代謝產(chǎn)物OR-1896的半衰期長達(dá)80 h，左西孟旦持續(xù)作用時間大約是 75~78 h 至 1 周，因此 1 周應(yīng)用一次療效比較顯著。對于輕中度的肝腎功能損傷不需調(diào)整劑量。
作用機(jī)制【2】
3.1 鈣離子敏感作用：左西盂旦治療劑量不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量，增加心肌收縮蛋白對 Ca 2+的敏感性，使 Ca 2+ 誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加。左西孟旦的另一個特點(diǎn)是當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 濃度高時與肌鈣蛋白的親和力高，而當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 濃度低時與肌鈣蛋白的親和力低；因此左西孟旦可增加心肌收縮力而不影響心肌舒張功能，反而使舒張功能得以改善。
3.2 磷酸二酯酶抑制作用：當(dāng)左西孟旦在濃度較高（>0.3 μmol/L）時還能抑制心臟的磷酸二酯酶的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用，使心肌收縮得到加強(qiáng)。
3.3 血管擴(kuò)張作用：左西孟旦具有強(qiáng)力的擴(kuò)血管作用。左西孟旦能夠擴(kuò)張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管，主要使外周靜脈擴(kuò)張。盡管對其機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，但是仍未明確。目前認(rèn)為可能的主要機(jī)制是激活了血管平滑肌的 K + 通道開放，對于小阻力血管，主要是 ATP敏感的 K + 通道。ATP 敏感的 K 通道在缺血再灌注和心肌頓抑心肌細(xì)胞功能受損中也起重要作用，這成為應(yīng)用左西孟旦治療心肌頓抑引起的心肌收縮力下降和心輸出量減少的理論依據(jù)。
3.4 抗炎、抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡：左西孟旦除正性肌力、擴(kuò)血管作用外，還發(fā)揮拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌頓抑作用。特別提示，左西孟旦可減輕心力衰竭患者體內(nèi)的炎癥免疫異常，并改善急性失代償時機(jī)體的心功能及血流動力學(xué)。
與傳統(tǒng)正性肌力藥物對比【2】
與其他正性肌力藥物相比，左西孟旦具有以下優(yōu)勢：①在不增加細(xì)胞內(nèi) Ca 2+ 濃度的前提下，增加心肌收縮力的作用更強(qiáng)；②能擴(kuò)張冠狀動脈血管，增加心肌血氧供應(yīng)，不增加心肌的氧耗；③不引起心肌鈣超載，具有心肌保護(hù)作用，不易導(dǎo)致惡性心律失常；④不影響心室舒張功能；⑤可與硝酸酯類等其他抗心力衰竭藥物聯(lián)合應(yīng)用；⑥不增加死亡率，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。
不良反應(yīng)【4】
左西孟旦耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為頭痛，低血壓，偶見心動過速和心悸。大部分副作用（如頭痛、低血壓）因劑量過大或血管擴(kuò)張所致。為了避免血壓降得過低帶來風(fēng)險，當(dāng)應(yīng)用這種藥時，盡可能暫時停用米力農(nóng)及其他血管擴(kuò)張藥物。
藥物相互作用【4】
由于左西盂旦有引起低血壓的風(fēng)險，與其他血管活性藥物同時輸注時應(yīng)謹(jǐn)慎。同時輸注左西孟旦和地高辛的患者，未發(fā)現(xiàn)藥代動力學(xué)的相互影響。使用13受體阻滯藥的患者同時應(yīng)用本品并不影響療效。健康志愿者同時使用左西孟旦與單硝酸異山梨酯時發(fā)生體位性低血壓的反應(yīng)明顯增強(qiáng)。
注意事項(xiàng)【4】
1．左西孟旦初期的血流動力學(xué)效應(yīng)可能引起心臟收縮壓和舒張壓的降低，因此，對于基礎(chǔ)收縮壓或舒張壓較低的患者，或存在低血壓風(fēng)險的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，推薦使用較保守的劑量范圍，并應(yīng)根據(jù)患者的自身狀況和反應(yīng)來調(diào)整劑量和用藥時間。
2．左西孟旦用藥前應(yīng)糾正嚴(yán)重的血容量減少癥狀，如果出現(xiàn)血壓或心率過度變化，應(yīng)降低滴注速度或停止滴注。
3．左西孟旦血流動力學(xué)效應(yīng)確切的持續(xù)時間尚未確定，一般持續(xù)7～10 d。部分歸因于活性代謝物的存在，其在停止滴注后48 h達(dá)到血藥濃度。滴注結(jié)束后，無創(chuàng)監(jiān)測至少應(yīng)持續(xù)4～5 d，直到血壓降至最低值并開始升高。如果出現(xiàn)血壓持續(xù)下降的跡象則須監(jiān)測5 d以上；如果患者的臨床癥狀穩(wěn)定，監(jiān)測期可少于5 d。輕、中度腎功能損傷和肝功能損傷患者需要延長監(jiān)測期。
4．腎功能損傷患者體內(nèi)活性代謝物消除的數(shù)據(jù)有限，因此，左西孟旦在用于有輕、中度腎功能損傷的患者時要特別謹(jǐn)慎。腎功能損傷可能導(dǎo)致活性代謝物濃度增加，從而引起更明顯、更持久的血流動力學(xué)效應(yīng)。嚴(yán)重腎功能損傷(肌酐清除率低于30 mL／min)的患者禁止使用。
用于輕、中度肝功能損傷的患者時要特別謹(jǐn)慎。肝功能損傷可能導(dǎo)致活性代謝物暴露時間延長，從而引起更明顯、更持久的血流動力學(xué)效應(yīng)。嚴(yán)重肝功能損傷患者禁止使用。
5．左西孟旦可能引起血鉀濃度的降低，因此，在用藥前應(yīng)糾正血鉀濃度異常，且在治療中應(yīng)監(jiān)測血鉀濃度。與其他治療心力衰竭藥物同時應(yīng)用時，滴注左西孟旦可能引起血紅蛋白和血細(xì)胞比容降低，因此，缺血性心臟病合并貧血的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
6．心動過速、心房顫動或致命性心律失常的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用左西孟旦。
7．重復(fù)使用左西孟旦的經(jīng)驗(yàn)有限，左西孟旦與其他心血管活性藥物包括血管收縮劑(地高辛除外)共同使用的經(jīng)驗(yàn)也有限。應(yīng)對患者進(jìn)行獲益／風(fēng)險評價后確定用藥方案。
8．對于冠狀動脈缺血發(fā)病期、任何原因的長QTc間期患者，或同時使用延長QTc問期的藥物者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用左西孟旦，并應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測。
9．用于心源性休克的研究尚未進(jìn)行。沒有以下疾病使用左西孟旦的信息：限制型心肌病、肥厚型心肌病、嚴(yán)重二尖瓣關(guān)閉不全、心肌破裂、心臟壓塞、右心室梗死和3個月內(nèi)有潛在致命性心律失常的患者。
10．用于兒童和18歲以下青少年的經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此，左西孟旦不能用于兒童。
11．用于術(shù)后心力衰竭、待進(jìn)行心臟移植的嚴(yán)重心力衰竭患者的經(jīng)驗(yàn)較少。
合成方法
參考文獻(xiàn)
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