背景及概述^[1][2]

羅格列酮(rosiglitazone)是一種噻唑烷二酮的口服抗糖尿病藥，現(xiàn)有的噻唑烷二酮類藥物還包括曲格列酮(Rezulin，美國Parke-Davis公司)和吡格列酮(Actos，日本Takeda 公司)。其中曲格列酮是第1 個臨床用于治療糖尿病的噻唑烷二酮類藥物，于1997 年3 月在美國上市，但由于有引起異質(zhì)性肝毒性的報道，導(dǎo)致肝移植甚至死亡，1998 年在歐洲上市后不久即被撤銷，并于2000 年3 月從美國市場撤下。吡格列酮已在美國和英國上市，在美國可單用或與二甲雙胍、胰島素或磺酰脲類合用治療2 型糖尿病，在英國限用于單用劑量的二甲雙胍或磺酰脲類血糖仍不能得到充分控制的2型糖尿病患者。羅格列酮是繼曲格列酮之后開發(fā)的噻唑烷二酮類藥物，它通過激活核受體過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)而增強胰島素的作用，在臨床試驗中，對于單純飲食控制或服用二甲雙胍、磺酰脲類藥物的2 型糖尿病患者，可有效地降低血糖，無低血糖或胃腸道不良反應(yīng)，無嚴重的肝毒性。美國、加拿大、英國和中國已批準馬來酸羅格列酮片(商品名Av andia，美國SmithKline Beecham 公司)上市，單用或與二甲雙胍或磺酰脲類合用治療2 型糖尿病。

應(yīng)用^[1]

主要用于治療2型糖尿病。臨床試驗結(jié)果顯示，羅格列酮可有效的改善空腹和餐后血糖控制，降低H bA1c 水平。同時降低血循環(huán)中空腹和餐后的胰島素及C 肽水平。這與羅格列酮作為胰島素增敏劑的作用機制相一致。其血糖控制作用持久，療效穩(wěn)定可達52 周。每日推薦劑量為8 mg。治療劑量選擇試驗表明，日服劑量12 mg 并未增加益處。羅格列酮與二甲雙胍或磺酰脲類藥物合用可明顯降低高血糖，療效優(yōu)于單一用藥，這與合并用藥對血糖控制的協(xié)同作用相一致。

1. 單藥治療的臨床試驗　

2315例經(jīng)飲食控制或抗糖尿病藥物治療的2 型糖尿病患者參加了6 個羅格列酮單一治療的雙盲臨床試驗。在兩個療程為26 周的安慰劑對照雙盲試驗中，分別有158 例和173 例患者參加，入選者為血糖控制不佳的2 型糖尿病患者(平均基線空腹血糖值為228 mg/Dl，平均基線H b1Ac 值8.9%)，口服羅格列酮，每次2 mg或4 mg，2 次/ d。

與基線值和安慰劑相比，羅格列酮可有效地降低空腹血糖和H b1Ac 水平(P <0.0001)。療程為52 周的羅格列酮與格列本脲的雙盲對照試驗評估了羅格列酮的遠期療效。羅格列酮服用羅格列酮2 mg/ 次(n =195)或4 mg/ 次，2 次/d。2 mg/ 次組空腹血糖下降25.4 mg/ dl，Hb1Ac 下降0.27 %；4 mg/ 次組空腹血糖下降40.8 mg/ dl，Hb1Ac 下降0.53 %。羅格列酮4mg/ 次組與格列本脲組間Hb1Ac 下降差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而羅格列酮2 mg/次組、4 mg/ 次組和格列本脲組的低血糖的發(fā)生率分別為0.5%、1.6 %和12.1%。

2. 與雙胍類合并用藥的臨床試驗　

670例2型糖尿病患者參加了兩個為期26 周的隨機、雙盲、安慰劑或陽性藥物對照試驗，以評價羅格列酮與二甲雙胍合用的療效。入選的患者已服用劑量的二甲雙胍(2.5 g/ d)，且血糖控制不佳。在其中的一項研究中，患者的空腹血糖為216 mg/ dl，Hb1Ac 為8.8 %，在服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，服用羅格列酮4 mg 或8 mg 1 次/ d。結(jié)果表明，服用羅格列酮的兩組患者的空腹血糖和Hb1Ac 下降較安慰劑組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.01)。在另一項試驗中，105 例2 型糖尿病患者在服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，加用羅格列酮，每次4 mg，2 次/d。26 周時與單用二甲雙胍相比，患者的平均空腹血糖下降56 mg/ dl，Hb1Ac 下降0.8%，差異均具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

3. 與磺酰脲類合并用藥的臨床試驗　

1216例2型糖尿病患者參加了3項療程為26周的隨機、雙盲、安慰劑或陽性藥物對照的試驗，以評估羅格列酮與磺酰脲類合并用藥的療效。入選患者已服用過磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳，合并服用羅格列酮1 次/ d 或2 次/d。在兩項安慰劑對照的臨床試驗中，服用格列本脲療效不佳的患者加用羅格列酮，每次2 mg 或4 mg，1 次/ d，或加用安慰劑，羅格列酮組空腹血糖及Hb1Ac 下降明顯優(yōu)于單用磺酰脲類藥物，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.01)。在第3 項試驗中，合并服用羅格列酮，每次2 mg，2 次/ d。結(jié)果表明，98 例磺酰脲類藥物與本品合用組患者空腹血糖平均下降31 mg/ dl，H b1Ac 平均下降0.5 %，而單用磺酰脲類組空腹血糖平均升高24 mg/ dl，Hb1Ac 平均下降0.9 %。

藥理作用 ^[3]

本品屬噻唑烷二酮類口服降血糖藥，為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的激動劑。通過提高胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機制為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運和利用。

制備^[2]

2-氯吡啶321和2-甲氨基乙醇322在150℃反應(yīng)生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇320，收率達95%；然后它與4-氟苯甲醛319在鈉氫催化下于DMF中發(fā)生 Williamson合成反應(yīng)得到4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛318，收率達 72%；接著，醛318與噻唑啉-2，4-二酮317在甲苯中回流發(fā)生縮合反應(yīng)得到5-{4-[2-[N -甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亞甲基}噻唑啉-2，4-二酮316，收率達95%；最后，烯酮物316在甲醇中被金屬鎂還原制得羅格列酮315，產(chǎn)率達72%。

主要參考資料

[1] 李彥, 錢平利, 李卉, 等. 羅格列酮的研究進展[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2007.

[2] 藥物合成設(shè)計

[3] 臨床用藥速查手冊