背景及概述^[1][2]

各種抗生素的不合理使用，促使細(xì)菌耐藥發(fā)展迅速。目前，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的感染非常普遍，尤其是社區(qū)獲得性MRSA感染的蔓延和多重耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)給臨床治療帶來嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。但是，由于抗生素研發(fā)商業(yè)投入不足導(dǎo)致新抗生素上市速度持續(xù)減慢，臨床上可供選擇用于治療多重耐藥菌感染的抗生素越來越少，新型抗耐藥菌抗生素的研發(fā)顯得愈加緊迫。

頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil，PPI-0903，TAK-599，商品名Tefl aro®)是由日本武田制藥公司研發(fā)，美國Forest Laboratories公司獲得市場授權(quán)，于2010年10月29日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治 療成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(CABP)和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染(ABSSSI)，包括MRSA引起的感染。

2009年，F(xiàn)orest Laboratories公司授 權(quán)阿斯利康頭孢洛林酯的全球(除美國、加拿大、日本外)獨家商業(yè)開發(fā)權(quán)利，商品名為 Zinforo™。該藥于2012年8月28日獲得歐盟委員會批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)雜性皮膚和軟組織感染(cSSTI)或者社區(qū)獲得性肺炎(CAP)，適用于歐盟全部27個成員國和3個歐洲經(jīng)濟區(qū)國家。頭孢洛林酯是個被美國FDA批準(zhǔn)上市的具有抗MRSA感 染的頭孢類抗生素，也是歐洲第 一個被批準(zhǔn)的具有抗MRSA感染的頭孢類抗生素，同時也是第四代頭孢菌素頭孢唑蘭的衍生物。

作為頭孢洛林(ceftaroline，PPI-0903M，T-91825)的 N-膦酰氨基水溶性前藥，該藥進入體內(nèi)被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林。有報道將頭孢洛林酯歸為“第五代”頭孢菌素，其對耐藥的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有較好的治療作用，為臨床上治療多重耐藥菌的感染提供了新的選擇。

規(guī)格^[3]

本品為注射用無菌粉針，制劑規(guī)格為：400 或600 mg/ 瓶。

用法用量^[3]

年齡≥ 18 歲成年患者的推薦劑量為每12 h 靜脈滴注本品600 mg，滴注過程需1 h。ABSSSI 治療的推薦療程為5 ～ 14 d，CABP 的推薦療程為5 ～ 7 d。

應(yīng)用^[3]

1) 急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)：本品適用于由金葡菌( 包括耐甲氧西林和對甲氧西林敏感的分離菌珠)、膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌等革蘭陽性菌和革蘭陰性菌敏感分離菌株引起的ABSSSI。

2) 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(CABP)：本品適用于由肺炎鏈球菌( 包括菌血癥并發(fā)患者)、金葡菌( 甲氧西林敏感分離株)、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和大腸埃希菌等革蘭陽性菌和革蘭陰性菌敏感分離菌株引起的CABP。

臨床研究^[1]

在兩項等同的[CANVAS-1(ceftaroline versusvancomycin in skin and skin-structure infections)和CANVAS -2]隨機、雙盲、多中心和跨國的Ⅲ期試驗中，對靜脈注射頭孢洛林與萬古霉素和氨曲南聯(lián)合治療成人cSSSIs的療效進行比較。在CANVAS-1和CANVAS-2試驗中，701位患者靜脈給予頭孢洛林(600mg/12h)，持續(xù)給藥5~14d。

另有695位患者靜脈給予萬古霉素(1g/12h)聯(lián)合氨曲南(1g/12h)，持續(xù)給藥5~14d。這兩組患者中包括已診斷出患有cSSSI的需要5d以上靜注抗生素予以治療的成年患者。試驗結(jié)果表明頭孢洛林和萬古霉素聯(lián)合氨曲南的療效近似相同。在CANVAS-1試驗中，頭孢洛林與萬古霉素聯(lián)合氨曲南對臨床可評估(CE)患者的治愈率分別是91.1%、93.3%；對微生物可評估(ME)患者的治愈率分別是92.2%、94.7%；對改良意向性治療(MITT)患者的治愈率分別是86.6%、85.6%。

在CANVAS-2試驗中，頭孢洛林與萬古霉素聯(lián)合氨曲南對CE患者的治愈率分別是92.2%和92.1%；對ME患者的治愈率分別是93.3%和94.1%；對MITT患者的治愈率分別是85.1%和85.5%。同樣，頭孢洛林的療效在兩項相同的[(FOCUS-1(ceftaroline community-acquired pneumonia trial vsceftriaxone in hospitalized patients)和FOCUS-2)] 隨機、雙盲、多中心和跨國的Ⅲ期試驗中，與靜脈注射頭孢曲松治療成人CAP的療效進行比較。

在FOCUS 1和FOCUS 2試驗中，有614位患者靜脈給予頭孢洛林(600mg/12h)，另有614位患者靜脈注射頭孢曲松(1g/24h)，兩組都持續(xù)給藥5~7d。其中FOCUS 1組給予兩次劑量的口服克拉霉素(500mg)輔助治療以排除潛在的非典型細(xì)菌影響。試驗結(jié)果表明，頭孢洛林與頭孢曲松對CE患者的治愈率分別是84.3%和77.7%；對ME患者的治愈率分別是87%和81%；對微生物MITT患者的治愈率分別是84.8%和80.4%。綜合分析實驗數(shù)據(jù)，頭孢洛林治療成人CAP的臨床治愈率比頭孢曲松稍高，頭孢洛林與頭孢曲松的耐受性、安全性相似。

藥理作用 ^[1]

頭孢洛林酯的作用機制與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素類似，作用靶點均是細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，通過與PBPs結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽酶或者轉(zhuǎn)糖基酶的作用，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌死亡。頭孢洛林可以與金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜上的4種PBPs(PBP1-4)結(jié)合，尤其與PBP2a親和力，而PBP2a與常用的β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力較低，因此頭孢洛林有較好的抗MRSA活性，這是頭孢洛林酯區(qū)別于其它β-內(nèi)酰胺類抗生 素的不同之處。

肺炎鏈球菌有6種已知的PBPs，頭孢洛林可以與其中的PBP3、1A、2x、1B和2A/B結(jié)合。頭孢洛林與MRSA細(xì)胞膜上的PBP2a可以高效的形成?；钢虚g體抑制(k2/Ks=2.4×104/M·s)，也與耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)細(xì)胞膜上的PBP2x有較高的親和力(k2/Ks=1×106/M·s) (MRSA，IC50[抑制50%PBP需要濃度]=0.16mg/L；S. pneumoniae，IC50=0.17 mg/L)。

藥代動力學(xué)^[1]

頭孢洛林水溶性較差，經(jīng)N-膦?；蟪蔀榍八庮^孢洛林酯，以此可以增加其水溶性用以靜脈注射(IV)給藥。對于年滿18周歲及以上的成人，頭孢洛林酯的推薦劑量是每12h靜脈注射600mg，單次輸液時間應(yīng)控制在1h以上。給藥后，頭孢洛林酯在血漿中磷酸酯酶作用下迅速脫磷酸轉(zhuǎn)變成有活性的頭孢洛林，一小部分經(jīng)水解進一步轉(zhuǎn)變成沒有活性的開環(huán)代謝產(chǎn)物ceftaroline M-1，二者基本均由腎臟 清除(CLR)。

單次給藥，40%~70%的頭孢洛林以原形的形式出現(xiàn)在尿液中。對適度腎損傷患者 (CLCR為30~50mL/min)的肌酐清除率(CLCR)研究表明，與腎功能正常的受試者單次靜脈給藥600mg劑量相比較，其藥時曲線面積(AUC)值平均有52%的增長，因此需要對CLCR≤50mL/min的患者用藥劑量進行相應(yīng)的調(diào)整。

對于中度腎損傷的患者(30mL/min<CLCR<50mL/min)，用藥劑量推薦調(diào)整到靜脈給藥400mg/12h；對于嚴(yán)重腎損傷的患者(15mL/min<CLCR<30mL/min)，推薦用藥方案調(diào)整到靜脈給藥300mg/12h；而對于患有晚期腎臟疾病的患者(包括接受血液透析的患者)，推薦(在血液透析后)將給藥劑量調(diào)整到靜脈給藥200mg/12h。體外研究證實，頭孢洛林不是CYP450的底物，也不抑制或者誘導(dǎo)主要的CYP450同工酶，因此不會產(chǎn)生藥物代謝酶介導(dǎo)的藥物相互作用。

頭孢洛林的藥動學(xué)研究數(shù)據(jù)符合零級吸收、一級消除的二室模型。對于腎功能正常的健康志愿者多劑量給藥持續(xù)14d，給藥時間間隔為12h，其消除半衰期大約是2.7h，血藥濃度(Cmax)是21μg/mL，AUC是56μg·h/mL，體內(nèi)幾乎沒有累積。在50~1000mg劑量范圍內(nèi)單劑量給藥，Cmax和AUC近似成比例增加。頭孢洛林主要分布在細(xì)胞外液中，與血漿蛋白結(jié)合率相對較低(大約20%)]。

對健康受試者靜脈給予600mg劑量放射性標(biāo)記的頭孢洛林酯，頭孢洛林的穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)是20.3 L(范圍18.3~21.6L)。單次分別靜脈、肌肉給藥600mg，比較AUC值，肌肉注射給藥(IM)頭孢洛林酯和頭孢洛林平均的絕對生物利用度(F)分別是118%、107%。

不良反應(yīng)^[3]

綜合4 項Ⅲ期臨床研究顯示，本品組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%，出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和皮疹(發(fā)生率≥ 2%)。本品組因不良反應(yīng)終止治療的發(fā)生率為2.7%。

注意事項^[3]

對頭孢類抗生素敏感者禁用本品。在滴注本品前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者是否對其他頭孢類抗菌素、青霉素類藥物或碳青霉烯類有過敏史。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)即刻停藥。如出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)則需采用腎上腺素和其他應(yīng)急措施進行搶救。幾乎所有全身用抗菌藥物都曾報道會引起艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)。如果有疑似或確診的CDAD 發(fā)生，應(yīng)停止非直接針對艱難梭菌抗菌藥的治療。此外，適當(dāng)補充水分、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)和采用針對艱難梭菌的抗菌藥物如甲硝唑和萬古霉素等治療。手術(shù)治療適用于極少數(shù)重癥或難治性偽膜性CDAD 患者。

制備^[4][1]

方法1：母核7β- 苯乙酰胺基-3- 羥基-3- 頭孢烯-4- 羧酸二苯甲酯在五氯化磷/ 吡啶及五氯化磷/DMF 條件下，經(jīng)“一鍋法”制得7β- 氨基-3- 氯-3- 頭孢烯-4- 羧酸二苯甲酯鹽酸鹽(6)。與文獻報道的先連接3- 位側(cè)鏈再連接7- 位側(cè)鏈的方法不同，6 的7- 位氨基先與側(cè)鏈2-(5- 二氯膦酰胺基-1，2，4- 噻二唑-3- 基)-(2Z)- 乙氧亞氨基乙酰氯?；?β-[2-(5- 膦酰胺基-1，2，4- 噻二唑-3- 基)-(2Z)- 乙氧基亞氨基乙酰胺基]-3- 氯-3- 頭孢烯-4- 羧酸二苯甲酯二鈉鹽，再與側(cè)鏈4-(4- 吡啶基)-1，3- 噻唑-2- 硫醇反應(yīng)，然后依次經(jīng)甲基化、脫保護和成鹽得目標(biāo)產(chǎn)品，純度99.56％，總收率34.8％。

方法2：4-(4-吡啶基)噻唑-2-硫醇在甲醇鈉或者氫化鈉作用下脫氫得到4-(4-吡啶基)噻唑-2-硫醇鈉(3)，3與7β-苯乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯(2)經(jīng)取代反應(yīng)制得硫醚化合物7β-苯乙酰氨基-3-[4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯(4)，4與碘甲烷反應(yīng)得到吡啶季銨鹽化合物(5)，5在五氯化磷、吡啶和異丁醇作用下脫去7位氨基保護基得到化合物(6)，6在三氟乙酸作用下脫去2位羧基保護基得到內(nèi)鹽化合物(7)。

(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞氨基乙酸(8)在五氯化磷作用下經(jīng)氨基膦酰氯化反應(yīng)得到(Z)-2-(5-二氯膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞氨基乙酰氯(9)，化合物7與9發(fā)生酰化反應(yīng)，然后水解制得7β-{(2Z)-2-(乙氧基亞氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1，3-噻唑-2-基]硫基-2-頭孢烯-2-羧酸內(nèi)鹽(10)，然后在乙酸溶液中成鹽結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物(1)。

主要參考資料

[1] 馬帥, 袁紅, 趙俊, 等. 新型廣譜頭孢菌素類抗生素頭孢洛林酯[J]. 中國抗生素雜志, 2015 (2015 年 02): 145-153.

[2] 楊方. 第五代頭孢類抗生素-頭孢洛林酯研究進展[J]. 航空航天醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 26(1): 92-93.

[3] 高健. 頭孢洛林酯 (ceftaroline fosamil)[J]. 中國藥物化學(xué)雜志, 2011, 21(2): 167-168.

[4] 頭孢洛林酯的合成新工藝