背景及概述

苯基硼酸頻哪醇酯是一類重要的化工產(chǎn)品，被用作焊接劑、多功能潤滑劑和阻燃劑等，在化工領(lǐng)域需求巨大。作為關(guān)鍵的有機(jī)合成中間體，苯基硼酸頻哪醇酯在碳-碳偶聯(lián)和碳-雜原子偶聯(lián)反應(yīng)中也具有很高的應(yīng)用價(jià)值，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工和材料領(lǐng)域。3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸英文名稱：(3-(Methylcarbamoyl)phenyl)boronicacid，中文別名：3-(N-甲基胺甲?；?苯硼酸，CAS號(hào)：832695-88-2，分子式：C8H10BNO3，分子量：178.981，密度：1.23g/cm3，熔點(diǎn)：114-124ºC，廣泛用于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

制備

工業(yè)上普遍采用的苯基硼酸頻哪醇酯合成方法主要以苯基溴代物為原料，將其金屬化形成格氏試劑或有機(jī)鋰試劑后，經(jīng)過硼化反應(yīng)得到苯基硼酸，再進(jìn)行酯化獲得苯基硼酸頻哪醇酯。近年來，過渡金屬催化的硼酸酯化反應(yīng)和交叉偶聯(lián)反應(yīng)不斷得到發(fā)展，多種催化體系相繼被發(fā)現(xiàn)。然而，這些方法仍存在催化劑或配體難制備、反應(yīng)條件苛刻、催化劑用量大、官能團(tuán)兼容性差、不適于苯基氯代物等缺點(diǎn)。因此，發(fā)展高效、溫和的制備方法，使其適用于更價(jià)廉易得的苯基氯代物仍是亟需解決的問題。本文以苯基氯代物為原料、聯(lián)硼酸頻哪醇酯［B2(pin)2］為硼試劑、K3PO4·7H2O為堿，在氯(2-二環(huán)己基膦基-2'，4'，6'-三異丙基-1，1'-聯(lián)苯基)［2-(2'-氨基-1，1'-聯(lián)苯)］鈀(Ⅱ)(Xphos-Pd-G2)和2-二環(huán)己基磷-2'，4'，6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)體系的催化下合成了苯基硼酸頻哪醇酯。采用該法可以高效合成苯環(huán)上含不同取代基的硼酸頻哪醇酯，收率均在92%以上。該方法所用原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、催化效率高、對苯環(huán)上的官能團(tuán)兼容性好，適合大量制備[1]。3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作

將3.0g (8.85mmol)七水合磷酸鉀、1.50g (5.90mmol) 聯(lián)硼酸頻哪醇酯B2(pin)2、12mg (0.015mmol) Xphos-Pd-G2和4mg (0.008mmol) Xphos依次加入至反應(yīng)瓶中，加入6mL乙醇攪拌均勻，再加入0.36mL (2.95mmol) 3-(N-甲基甲酰氨)氯苯，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液中加入5mL乙酸乙酯稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，合并濾液，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析分離，石油醚-乙酸乙酯洗脫，得3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸頻哪醇酯。

將3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸頻哪醇酯加入至反應(yīng)瓶中，滴加稀HCl水解。溶液先產(chǎn)生沉淀，隨著沉淀逐漸消失，調(diào)體系pH值為1。向溶液中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％的NaOH溶液，至pH值為13，攪拌1 h。分液，有機(jī)相用15 mL的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的NaOH萃取，將水相合并，用15mL的THF分別萃取堿液2次。將得到的堿液用稀HCl調(diào)pH值，開始有渾濁產(chǎn)生，慢慢出現(xiàn)絮狀物，調(diào)pH值為5.0。以70 mLTHF萃取水相，有機(jī)相旋干、提純得到3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。

結(jié)果與討論

以3-(N-甲基甲酰氨)氯苯合成3-(N-甲基甲酰氨)苯硼酸頻哪醇酯的反應(yīng)為例，研究了反應(yīng)條件對產(chǎn)物收率的影響。

催化體系對反應(yīng)的影響

對于反應(yīng)活性較低的苯基氯代物，催化體系決定了硼酸酯化反應(yīng)的難易和效率。為了建立適合室溫條件下的催化體系，我們對常用的Pd催化劑和配體進(jìn)行了篩選。采用三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2dba3)/Xphos、醋酸鈀［Pd(OAc)2］/Xphos或雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)［PdCl2(PPh3)2］/三苯基磷(PPh3)催化體系在室溫下均不反應(yīng)，只有在封管110℃下反應(yīng)才能進(jìn)行。Pd(OAc)2/Sphos體系在室溫下催化反應(yīng)速度較慢，而Xphos-Pd-G2/Xphos體系則顯示出最高的催化活性和效率，收率高達(dá)94%。因此，我們將催化體系確定為Xphos-Pd-G2/Xphos。

溶劑對反應(yīng)的影響

對反應(yīng)溶劑的考察。采用甲苯、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃或甲醇為溶劑時(shí)，產(chǎn)物收率都較低，而以乙醇為溶劑時(shí)，收率大幅提高至94%，說明溶劑對該催化體系的催化效率具有重要的影響。因此，將反應(yīng)溶劑確定為乙醇。

堿對反應(yīng)的影響

由于堿在Pd催化硼酸酯化反應(yīng)中對產(chǎn)物形成的速率及產(chǎn)率具有重要的影響，因此我們對堿進(jìn)行了考察，當(dāng)使用KOAc和K2CO3時(shí)，產(chǎn)物收率較高，K3PO4和Cs2CO3次之，CsOAc較低。當(dāng)采用有機(jī)堿三乙胺(Et3N)時(shí)，無產(chǎn)物生成，而以三乙胺為溶劑時(shí)，收率僅為9%。為了避免KOAc和K3PO4在使用過程中易潮解引起反應(yīng)收率不穩(wěn)定，我們采用更穩(wěn)定、廉價(jià)的K3PO4·7H2O，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)收率高達(dá)98%。

催化劑與配體的比例及用量對反應(yīng)的影響

為了盡量減少催化劑和配體用量以達(dá)到節(jié)約成本的目的，我們對催化劑與配體的比例及用量進(jìn)行了研究。在催化劑和配體物質(zhì)的量比為1∶2時(shí)，確定了催化劑的最低用量為原料物質(zhì)的量的0.5%。當(dāng)催化劑與配體比例降至1∶0.5時(shí)，產(chǎn)物收率不變，而在不使用配體的情況下，產(chǎn)物收率大大降低。

反應(yīng)規(guī)模的考察

當(dāng)原料3-(N-甲基甲酰氨)氯苯的投料量增加到100mL時(shí)，在同樣的反應(yīng)條件下，收率可達(dá)96%，說明該法適合大量制備。

結(jié)論

本文探究了一種以苯基氯代物為原料在室溫下制備苯基硼酸頻哪醇酯的新方法，并確定了反應(yīng)條件:n(苯基氯代物)∶n(Xphos-Pd-G2)∶n(Xphos)∶n［B2(pin)2］∶n(K3PO4·7H2O)=1∶0.005∶0.0025∶2∶3，以乙醇為溶劑在室溫反應(yīng)1.0h，含不同取代基的苯基硼酸頻哪醇酯的收率可達(dá)92%以上。該法首次實(shí)現(xiàn)了在室溫常壓下對苯基硼酸頻哪醇酯的高效合成，并具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、催化劑用量少、產(chǎn)物收率高、官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點(diǎn)，適合于含各種取代基的苯基硼酸頻哪醇酯的大量制備。

參考文獻(xiàn)

[1]劉娥．6-甲基-5-硝基-3-吡啶硼酸酯頻哪醇合成工藝的改進(jìn)［J］．化學(xué)研究與應(yīng)用，2015，27(1):82-84．