背景及概述[1]
2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，CAS：79456-26-1，淡黃色粉末，熔點(diǎn)84-94℃。作為氟啶胺制備的關(guān)鍵中間體。氟啶胺生產(chǎn)工藝技術(shù)是農(nóng)藥中間體精細(xì)化工生產(chǎn)中新型取代苯胺類廣譜殺菌劑的新型工藝技術(shù)，氟啶胺具有持效期長(zhǎng)等優(yōu)良特點(diǎn)，同時(shí)氟啶胺對(duì)灰葡萄孢引起的多種灰霉病有特效。同苯并咪唑類、二羧酰亞胺類及目前市場(chǎng)上已有的殺菌劑無(wú)交互抗性。對(duì)交鏈孢屬、疫霉屬、單軸霉屬、核盤菌屬和黑星菌屬等病菌引起的病害亦有良好的活性。
制備[1-4]
報(bào)道一、
將2-氨基吡啶(9.4g,1.0mol)加入MIBK(48mL)，攪拌至溶清，使用冰機(jī)進(jìn)行降溫至-5～0℃。將NBS(18.2g,0.102mol)溶解在MIBK(100mL)溶劑中?？刂品磻?yīng)溫度在-5～5℃將NBS溶液滴加到2-氨基吡啶溶液內(nèi)，滴加時(shí)間控制1.5-2小時(shí)，滴加結(jié)束后，控制釜溫在-5～5℃保溫反應(yīng)4小時(shí)。液相分析2-氨基吡啶含量為0.01％。
將NCS(15.4g,0.115mol)溶解在MIBK(160mL)中，將溶清NCS溶液投入上述反應(yīng)釜內(nèi)，控制釜溫90～100℃，保溫反應(yīng)15小時(shí)，液相分析2-氨基-5-溴吡啶含量為0.03％。減壓蒸餾，脫除90％以上MIBK溶劑后，加入乙醇(150mL)和水(15mL)混合溶劑，升溫至60～70℃溶解后重結(jié)晶處理，抽濾、淋洗，得到2-氨基-3-氯-5-溴吡啶。
將上述2-氨基-3-氯-5-溴吡啶固體加入二氧六環(huán)(162mL)升溫至55～60℃溶解，依次投加PdCl2dppf催化劑(0.73g,0.001mol)、醋酸鉀(14.7g,0.15mol)和CH3BF3K(19.4g,0.11mol)，控制釜溫在80～100℃反應(yīng)12小時(shí)，液相分析2-氨基-3-氯-5-溴吡啶含量為0.05％。
將反應(yīng)液降至室溫，進(jìn)行抽濾、二氧六環(huán)洗滌、蒸餾溶劑，活性碳脫色，乙醇和庚烷(1/5體積比)打漿，干燥得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(13.9g)。
報(bào)道二、
步，氨基化反應(yīng)：
將2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶（≥98%）200g，甲苯400g投入2000mL的帶機(jī)械攪拌的高壓釜內(nèi)，向釜內(nèi)加入液氨120g，在50℃反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)壓力0.7-2MPa，反應(yīng)后原料含量小于0.3%，反應(yīng)結(jié)束后排壓將過(guò)剩氨氣用水吸收，向反應(yīng)釜加入200mL水?dāng)嚢?0分鐘后出料，分去水相，蒸餾脫溶出甲苯后得產(chǎn)物固體產(chǎn)物2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶，含量95%。收率92%。
第二步，鋅還原反應(yīng)：
將步制得的2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶（含量95%）40g（0.165mol），甲苯200g，鋅粉16g（0.244mol），四丁基溴化銨1g，投入帶機(jī)械攪拌的500mL四口瓶中，在30℃條件下向四口瓶?jī)?nèi)緩慢滴加50%硫酸98g，2小時(shí)滴完，滴加完畢25℃條件下反應(yīng)4小時(shí)，取樣檢測(cè)2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶轉(zhuǎn)化68%，將反應(yīng)液加用氨水中和至PH為8，抽濾后分出甲苯相，用120g15%鹽酸酸洗甲苯相，酸水分出中和至PH=7(用液堿中和,下同)，抽濾出淡黃的固體經(jīng)烘干的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.8g，含量99.6%。
報(bào)道三、
向500mL高壓釜中投入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶47.3g(0.2348mol、99％、1.0eq)，THF120mL，關(guān)閉高壓釜。氮?dú)庵脫Q三次，向體系中通液氨12.0g(0.7044mol、3.0eq)，體系內(nèi)壓力約0.5Mpa。升溫至30℃保溫憋壓反應(yīng)25h，體系壓力從0.9Mpa降到0.7Mpa，取樣HPLC中控原料反應(yīng)完全。將體系降至常溫后泄壓排氣至常壓，并用四氫呋喃吸收釋放出的氨氣。反應(yīng)液取出，過(guò)濾，得到胺化物的四氫呋喃溶液。
報(bào)道四、
一種2-氨基-3-氯-5三氟甲基吡啶的合成方法，所述合成方法包括如下步驟：
①向1L高壓釜內(nèi)依次加入2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶200g、異丙醇120g與25％氨水240g，密閉加熱至80℃，加壓至0.3MPa，恒溫反應(yīng)3h；
②將步驟①所得產(chǎn)品降溫泄壓，過(guò)量氨氣用水吸收，將反應(yīng)液加入到500mL四口瓶?jī)?nèi)，在攪拌條件下降溫至0℃，過(guò)濾，得到2-氨基-3-氯-5三氟甲基吡啶，其純度為99.9％、收率為99.1％。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明]CN202011315193.1一種合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法
[2][中國(guó)發(fā)明]CN202010401223.4一種制備2-氨基-3氯-5-三氟甲基吡啶的方法
[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201910391347.6一種氟啶胺的合成工藝
[4][中國(guó)發(fā)明]CN201710246659.9一種2-氨基-3-氯-5三氟甲基吡啶的合成方法