依度沙班，2015年FDA批準，三共株式會社研發(fā)。

逆合成分析

以化合物3、化合物2、化合物4為原料，經(jīng)胺酯交換、脫保護、酸胺縮合三步反應，完成依度沙班游離堿的制備。

最初專利路線

主要問題

單一構(gòu)型化合物5的制備：需要手性拆分。

單一構(gòu)型化合物12的制備：疊氮鈉經(jīng)SN2反應進行構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，異構(gòu)體副產(chǎn)物比例高（10%）。

化合物6的研究

采用酶催化代替拆分。

雖然總收率幾乎一樣，但是操作簡單，物料成本降低50%。

化合物12的研究

異構(gòu)體雜質(zhì)trans-12形成分析

化合物11經(jīng)5元環(huán)過渡，得到異構(gòu)體雜質(zhì)，根據(jù)異構(gòu)體雜質(zhì)可能形成路徑，設計鄰位基團效應，如果采用N-保護基團是不是可以直接引入氮原子，不僅能控制手性，也能避免疊氮鈉使用。

設計策略如下

Burgess試劑的應用

先制備化合物17

化合物9和Burgess試劑反應得到化合物16，然后用MsCl和裸露羥基反應，構(gòu)建離去基團得到化合物17。

關環(huán)反應研究

最初設計是關環(huán)得到化合物18，但是實際上沒有得到。而是得到化合物20，以及中間態(tài)19。反應先得到19，然后得到20。

推測反應機理如下：

機理側(cè)面驗證：

采用酯基21（非二甲酰胺）進行關環(huán)反應，只能得到化合物23，沒有得到化合物22和24。

優(yōu)化過程

Cbz的離去不如Boc簡單，嘗試采用Boc類型的Burgess試劑，三步收率都很高。

脫保護開環(huán)的研究

采用吡啶/水/乙腈體系脫除磺酸基，控制三者投料比，可以控制掉Boc雜質(zhì)29。

兩條路線對比

疊氮鈉路線收率40%，Burgess試劑路線57%。

放大研究

采用Burgess試劑路線，放大過程的收率，隨著批量的增加，收率逐漸降低。

研究發(fā)現(xiàn)，化合物30穩(wěn)定性不好，具體降解信息如下：

包括氯磺酰胺、二氧化碳、異丁烯，產(chǎn)生的異丁烯還會和氯磺酸異氰酸酯發(fā)生2+2加成，消耗氯磺酸異氰酸酯。隨著制備化合物30的時間延長，影響收率。

采用flow工藝，可以降低傳統(tǒng)batch的風險。數(shù)據(jù)對比如下：

傳統(tǒng)batch隨著階段時間的延長，收率下降，但是flow工藝可以實現(xiàn)收率保持。

數(shù)據(jù)對比

以化合物6為開端，Burgess試劑路線相比疊氮鈉路線，收率提高了26%，物料成本低了40%。

俗話說，遠親不如近鄰，好的鄰居維護好了，收益匪淺（Burgess工藝控制手性）！不好的鄰居再怎么維護，有時也不盡人意（疊氮鈉工藝異構(gòu)體雜質(zhì)）。

參考文獻

DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00413