背景及概述^[1]

3-溴-2-氟苯甲醚是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備STING抑制劑和Shp2抑制劑。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

3-溴-2-氟苯甲醚可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的酰胺類化合物。該化合物是一種STING抑制劑。

盡管STING介導(dǎo)的固有免疫信號通路的激活在機(jī)體抵抗病原微生物的入侵過程中發(fā)揮重要的作用，持續(xù)的STING通路的激活會導(dǎo)致多種自身免疫疾病和炎癥疾病的發(fā)生和發(fā)展(Nature Immunology,2017,18(7):716-724)。AGS綜合癥(Aicardi-Goutièressyndrome)是一種由TREX1,RNASE H2,SAMHD1,ADAR或IFIH1基因突變引起的全身性的罕見的自身免疫疾病(Am J Med Genet A,2015,167A(2):296-312)。動物模型中研究發(fā)現(xiàn)核酸代謝酶TREX1,RNASE H2和SAMHD1的基因突變導(dǎo)致胞漿DNA聚集進(jìn)而激活cGAS-STING信號通路，且進(jìn)一步在疾病小鼠體內(nèi)敲除STING蛋白的表達(dá)能顯著改善疾病的進(jìn)展(J Exp Med,2016,213(3):329-36；Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(42):E5699-705；Nature,2018,557(7703):57-61)。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)病人中也發(fā)現(xiàn)了TREX1基因的突變，且50％～60％的SLE病人血清中I型干擾素高表達(dá)(Nat RevRheumatol,2018,14(4):214-228)。在Bloom綜合癥病人中發(fā)現(xiàn)，BLM蛋白突變導(dǎo)致微核的形成，進(jìn)而激活STING信號通路誘導(dǎo)病人的血清中IFNs和ISGs的高表達(dá)(J Exp Med,2019,216(5):1199-1213)。SAVI(STING-associated vasculopathy with onset in infancy)疾病是由STING蛋白中個(gè)別氨基酸的突變導(dǎo)致其異常激活誘導(dǎo)的全身性的自身免疫疾病(NEngl J Med,2014,371(6):507-518)。此外，在炎癥相關(guān)的疾病模型中，如皮膚癌的誘發(fā)(Nat Commun,2014,5:5166)、腫瘤轉(zhuǎn)移(Nature,2018,553(7689):467-472)、早衰癥(Nature,2017,550(7676):402-406)、膿毒癥(Shock,2017,47(5):621-631)、急性胰腺炎(Gastroenterology,2018,154(6):1822-1835)、帕金森疾病(Nature,2018,561(7722):258-262)、非酒精性脂肪肝及肝纖維化(Gastroenterology,2018,155(6):1971-1984；Proceedings of the National Academy of Sciences,2017,114(46):12196-12201)、肺炎(Nature Communications,2018,9(1))、慢性腎炎及腎纖維化(Cell Metabolism,2019,DOI:10.1016/j.cmet.2019.08.003)和缺血性再灌注損傷(Nature Medicine,2017,23(12):1481-1487)等，而抑制STING信號通路的激活能顯著改善上述疾病的發(fā)生發(fā)展?？傊邢騍TING蛋白的抑制劑的開發(fā)具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

應(yīng)用二、

3-溴-2-氟苯甲醚可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的Shp2抑制劑。

含Src同源區(qū)2蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶2(Src homology domain 2containingtyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因編碼的一種進(jìn)化保守的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，主要由兩個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域(N-SH2、C-SH2)和一個(gè)PTP催化域組成，廣泛表達(dá)于人類各個(gè)組織，在維持組織發(fā)育和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮了重要作用。不同于大部分磷酸酶的抑癌作用，SHP2則是PTPs家族中個(gè)被證實(shí)的原癌蛋白，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是極為高發(fā)的肺癌、乳腺癌、肝癌和胃癌。因此，現(xiàn)在急需一種SHP2抑制劑以治療癌癥。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN202011074409.X 酰胺類化合物及其作為STING抑制劑的醫(yī)藥用途

[2] PCT Int. Appl., 2020156243, 06 Aug 2020