背景及概述

2,6-二氮雜螺[3.3] 庚烷在醫(yī)藥工業(yè)引起了強烈興趣。2,6-二氮雜螺[3. 3]庚烷在19 世紀 30 年代的已報道，并成為有機合成領域的一個熱點，而6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯是合成2,6-二氮雜螺[3.3] 庚烷的關鍵的中間體。有文獻報道稱6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯及其相關中間體對氮雜替丁和環(huán)丁烷的進一步選擇性衍生是有用的，為新化合物進入與哌啶環(huán)體系互補的化學空間提供了方便的入口點。

6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，英文名稱tert-Butyl 6-hydroxy-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate，分子式：C11H19NO3，分子量：213.273，CAS：1147557-97-8，本品為白色固體。

制備

本文介紹了6-羥基-2-氮螺[3.3]叔丁基-2-羧酸庚烷的制備。以環(huán)氧溴化物為起始物料，經(jīng)開環(huán)后，與氰乙酸乙酯閉環(huán)反應生產(chǎn)取代環(huán)丁烷，經(jīng)與對甲苯磺酰氯生成氮雜螺[3.3] 庚烷。為便于分離純化，將胺被Boc酸酐保護。最后生成6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯[1]。

圖1 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯合成路線圖

上述反應式試劑與產(chǎn)率：（I)76% (II) 氰乙酸乙酯；K2CO3, N, N-二甲基甲酰胺 (DMF),55 % ;(III) NaBH，95%; (IV) 對甲苯磺酰氯 (TsCl)，三乙胺 (TEA),4-二甲氨基吡啶 (DMAP),91 % ; LiAlH4 ; (VI) 二碳酸二叔丁酯 (BOC2O),82%; (VII)Pd(OH)2 ,90%; (VIII) 戴斯-馬丁氧化劑 (DMP),72%。

在0 °C下，氮氣保護下，向6-氧代-2-氮雜螺 [ 3. 3] 庚烷-2-羧酸叔丁酯(50／毫克，2. 4 毫摩爾）的甲醇(5. 0 毫升）溶液中加入硼氫化鈉 (182毫克，4. 8毫摩爾）。在0 °C 下攪拌 30 分鐘。真空濃縮該溶液，得到粗固體。加入飽和碳酸氫鈉 (30 毫升）溶液。水性混合物用 二氯甲烷 (4 X 30 毫升）萃取。將合并的有機溶液用無水硫酸鈉干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，得到白色固體6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 (5 毫克，1 00%）。

參考文獻

[1] CN201280037541.0