在精神病學(xué)發(fā)展的進(jìn)程中，有一些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，甚至從根本上改變了這個(gè)學(xué)科的面貌。比如弗洛伊德的精神分析學(xué)說(shuō)；Ugo Cerletti發(fā)明的電抽搐治療（Electroconvulsive therapy，簡(jiǎn)稱“ECT”）；John Cade發(fā)掘了鋰鹽作為精神科藥物的應(yīng)用價(jià)值等等。而在這些改變游戲規(guī)則的發(fā)現(xiàn)中，大名鼎鼎的“百憂解”（Prozac）無(wú)疑牢牢占據(jù)了一席之地。

百憂解，主要成分為氟西汀 （Fluoxetine），是個(gè)成功上市的選擇性5-羥色胺 （5-HT） 再吸收抑制劑 （SSRI，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors） 類抗抑郁藥，其藥物形態(tài)為鹽酸氟西汀 （Fluoxetine hydrochloride） 。

氟西汀由禮來(lái)（Eli Lilly）公司于1972年發(fā)現(xiàn)，1987年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療抑郁癥，給當(dāng)時(shí)被抑郁癥困擾的患者們帶來(lái)了希望。也是從氟西汀開始，陸陸續(xù)續(xù)有SSRI類抗抑郁藥上市，它們開辟了抑郁癥藥物治療的新篇章，成為最廣泛使用的抗抑郁類處方藥。三十年悄然流逝，越來(lái)越多的基于新機(jī)制新靶點(diǎn)的抗抑郁藥物登上市場(chǎng)舞臺(tái)，但氟西汀在臨床中依然十分常用，它是世界衛(wèi)生組織所列出的基本藥物之一，也是基本衛(wèi)生系統(tǒng)必不可少的重要藥品。

抗結(jié)核藥物的“副作用”

抗抑郁藥物的研究起源最早要追溯到20世紀(jì)50年代先驅(qū)Nathan S。 Kline的工作。Kline是紐約羅克蘭縣羅克蘭醫(yī)院的研究主任（Rockland Hospital in Rockland County，New York），當(dāng)時(shí)結(jié)核病肆虐，臨床醫(yī)生們?cè)谑褂每菇Y(jié)核藥物治療病人的過(guò)程中，意外發(fā)現(xiàn)了此類藥物對(duì)病人有一種神奇的心理影響——它可以使病人表現(xiàn)出“不同尋?！钡目鞓?lè)。報(bào)道引起了Kline的注意，他開始進(jìn)行自己的抑郁癥藥物研究，并與精神分析家Mortimer Ostow在1957年的美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上聯(lián)合發(fā)表了這方面的報(bào)告，獲得了當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。大家開始相信，藥物治療也能為抑郁癥患者帶來(lái)希望。自此，一種新的藥物類別——抗抑郁藥——誕生了。

早期的抗抑郁藥物多為三環(huán)類抗抑郁藥 （Tricyclic antidepressants，TCAs）。這類藥物最早正是由抗結(jié)核藥物改造而來(lái)，其核心結(jié)構(gòu)為一個(gè)七元雜環(huán)，兩邊各連接一個(gè)苯環(huán)。它可以抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素（NA）和五羥色胺（5-HT） 的再攝取，增加二者在突觸間隙中的濃度，以延長(zhǎng)它們作用于相應(yīng)受體的時(shí)間，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

三環(huán)類的代表藥物有丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普羅替林等（圖2）。其中阿米替林對(duì)伴失眠的抑郁患者療效較好；丙咪嗪對(duì)內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥患者更為理想，對(duì)精神病的抑郁癥狀效果較差；而氯丙咪嗪是治療強(qiáng)迫癥的首選藥物，同時(shí)也是美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的治療強(qiáng)迫癥的藥物之一；多塞平則對(duì)各類焦慮抑郁狀態(tài)效果較好。

 常見的三環(huán)類抗抑郁藥 （Tricyclic antidepressants，TCAs）

三環(huán)類藥物雖然被證實(shí)具有抗抑郁的效果，但也具有較為明顯的毒副作用。例如，治療安全窗小，有嚴(yán)重的心臟毒性，有抗膽堿作用（表現(xiàn)為口干、便秘、視物模糊、嗜睡、體重增加等），會(huì)引起體位性低血壓等。因此，科學(xué)家們一直致力于研發(fā)毒副作用更小、療效更好的藥物。

生理學(xué)發(fā)展指明新方向

藥物的發(fā)展離不開生理學(xué)研究的推動(dòng)。早期分析抑郁癥病人的尸檢樣本時(shí)，科學(xué)家們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在自殺死亡的抑郁癥病人后腦中，5-羥色胺（5-HT）和其代謝物 5-羥基-吲哚乙酸（5-HIAA）的水平要比突發(fā)性死亡或心肌梗死病人低得多，這是否意味著人體內(nèi)5-HT水平可能與抑郁癥有關(guān)？

1969年，一本名為《神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能》 （The Structure and Function of Nervous Tissue， Volume III： Biochemistry and Disease）的書出版，書中詳細(xì)介紹了當(dāng)時(shí)中樞神經(jīng)生理學(xué)的“最新”知識(shí)，詳細(xì)闡述了5-HT在人體內(nèi)的合成、儲(chǔ)存、釋放、分解和再攝取的過(guò)程，這些過(guò)程符合5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，藥理學(xué)也有證據(jù)證明，與NA相似，5-HT與抑郁癥的病理密切相關(guān)。受此啟發(fā)，科學(xué)家們轉(zhuǎn)而開始尋找毒性較小的單胺遞質(zhì)再攝取抑制劑，期望通過(guò)特定地抑制5-HT的再攝取來(lái)改善抑郁癥狀。

現(xiàn)在我們知道，5-羥色胺（5-HT）也稱作血清素（Serotonin），是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。同屬于這個(gè)家族的還有多巴胺（Dopamine， 簡(jiǎn)稱“DA”）、去甲腎上腺素 （Norepinephrine，簡(jiǎn)稱“NE”或“NA”） 等等，這些神經(jīng)遞質(zhì)都能在神經(jīng)元中合成，并能介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)傳遞，因此也與人類的情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。

隨著生物學(xué)科的發(fā)展，現(xiàn)代設(shè)計(jì)新藥往往基于已經(jīng)確定的作用靶標(biāo)，借助于強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)輔助功能，來(lái)設(shè)計(jì)合成有作用的先導(dǎo)化合物。而回到1960年代，在當(dāng)時(shí)生理學(xué)水平有限的情況下，科學(xué)家們能從抑郁癥病人尸檢樣本分析中，敏銳地觀察到5-HT水平與抑郁癥的關(guān)聯(lián)，并開創(chuàng)性地提出“選擇性再攝取抑制劑”的概念，在當(dāng)時(shí)確實(shí)是了不起的成就。

何為再攝取抑制劑？

5-HT在突觸前神經(jīng)元細(xì)胞中合成，釋放進(jìn)入突觸間隙，與突觸后神經(jīng)元上的受體家族結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)傳遞。在此過(guò)程中，突觸前神經(jīng)元上的再攝取泵會(huì)將一部分游離的5-HT再次攝取，導(dǎo)致5-HT濃度降低。

SSRIs正是通過(guò)抑制再攝取泵來(lái)發(fā)揮作用，它使得突觸間隙的5-HT濃度升高。相似的作用原理，三環(huán)類抗抑郁藥可以同時(shí)抑制突觸前膜對(duì)NA和5-HT的再攝取，不具有選擇性；而氟西汀則只選擇性抑制5-HT的再吸收，并不影響多巴胺與去甲腎上腺素的生理作用，這也是它的優(yōu)勢(shì)之一。

 5-HT及SSRIs的作用機(jī)制[7]

不如人意的結(jié)構(gòu)改造

1970年，禮來(lái)的藥物化學(xué)家Bryan Molloy和藥理學(xué)家Robert Rathburn開始合作，目的是開發(fā)一種新型抗抑郁藥物，既能夠保留三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）的治療活性，又能夠克服TCAs的心臟毒性和抗膽堿能作用?；谠缙赥CAs研究的基礎(chǔ)，他們采取了藥物誘導(dǎo)的小鼠體溫降低模型對(duì)藥物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)苯海拉明 （Diphenhydramine） 和其它一些抗組胺類藥物也達(dá)到了和TCAs相同的效果。瑞典哥德堡大學(xué)（University of Goteborg）的Arvid Carlsson和同事們則觀察到，苯海拉明除了拮抗組胺受體外，還能抑制單胺攝取，后者意味著它在治療抑郁癥方面可能會(huì)有效果。

基于上述發(fā)現(xiàn)， Molloy對(duì)苯海拉明進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造及優(yōu)化，合成了許多類似物。在輪改造時(shí)，他們保持了含有N-甲基乙基胺的側(cè)鏈不變，將苯海拉明的N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）-乙胺結(jié)構(gòu)演變?yōu)楸窖趸桨纺负?，設(shè)計(jì)合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物，并在Rathbun實(shí)驗(yàn)室對(duì)這批新合成的分子進(jìn)行藥理測(cè)試，發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)Y94939 （又稱Nisoxetine，漢譯“尼索西汀”） 具有與TCAs類抗抑郁藥物相同活性。而之后的體外靶點(diǎn)活性測(cè)試表明，尼索西汀與地昔帕明一樣，對(duì)去甲腎上腺素有再攝取抑制作用，而對(duì)5-羥色胺（5-HT）和多巴胺 （DA）的再攝取抑制作用則微弱很多。因此，科學(xué)家們繼續(xù)探索，試圖找到可以針對(duì)5-HT進(jìn)行抑制的藥物分子。

然而，這樣的探索并不被看好，甚至受到了多方阻撓。例如，一位中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究方面的學(xué)術(shù)專家，在每季度訪問(wèn)禮來(lái)公司時(shí)，都勸他們打消追求單胺攝取選擇性抑制劑的念頭，因?yàn)楫?dāng)時(shí)其他科學(xué)家的觀點(diǎn)是，增強(qiáng)5-HT的再攝取不僅無(wú)法治療抑郁癥，反而可能會(huì)導(dǎo)致抑郁。但研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有放棄，幸虧有禮來(lái)CNS（Central Nervous System）研究委員會(huì)顧問(wèn)Slater的支持，這個(gè)項(xiàng)目總算沒(méi)有中斷。

氟西?。豪w毫之差

我們必須知道的一個(gè)事實(shí)是，藥物化學(xué)是一門非常精妙的學(xué)科，即使只有細(xì)微的結(jié)構(gòu)差別，兩個(gè)分子的藥效也會(huì)有很大區(qū)別。在這個(gè)項(xiàng)目中，結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化也會(huì)改變分子對(duì)不同神經(jīng)遞質(zhì)的選擇。

1971年，另一位推動(dòng)氟西汀誕生的重要人物——David T。 Wong——加入了研究團(tuán)隊(duì)。Wong出生于中國(guó)香港，是當(dāng)時(shí)著名的生物化學(xué)家，過(guò)去的科研經(jīng)歷讓他十分熟悉5-HT對(duì)情緒調(diào)節(jié)的作用。在他的鼓勵(lì)下，研究小組又設(shè)計(jì)合成了第二批50多個(gè)化合物，并將這兩批化合物再次進(jìn)行篩選，以尋找可能選擇性抑制5-HT再攝取的分子。研究小組對(duì)這兩批化合物重新進(jìn)行了體外5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)Y82816（氟西汀的草酸鹽形態(tài)）對(duì)5-HT再攝取表現(xiàn)出了非常好的選擇性。

其實(shí)，氟西汀與同一系列的化合物結(jié)構(gòu)差別非常小。下圖（圖4）是這類化合物的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)，我們可以看出，3-苯氧苯丙氨基化合物中2個(gè)苯環(huán)均無(wú)取代時(shí)，其對(duì)5-HT和NA的再攝取抑制活性 （Ki） 分別為102nM和200nM。而在苯氧基對(duì)位引入三氟甲基 （即氟西?。?nbsp;后，對(duì)5-HT再攝取抑制活性提高了6倍 （Ki=17nM） 。不僅如此，正如上文所提到的，氟西汀還具有較強(qiáng)的靶點(diǎn)選擇性，這意味著，氟西汀在抑制5-HT再攝取的同時(shí)，不會(huì)干擾其他神經(jīng)遞質(zhì)的正常功能。

 改造過(guò)程中系列化合物的構(gòu)效關(guān)系

重建動(dòng)物模型

誰(shuí)知，與尼索西汀不同，氟西汀在藥物誘導(dǎo)的小鼠體溫降低模型中竟然沒(méi)有顯示出活性！原來(lái)，這一時(shí)期普遍采用的抗抑郁癥研究的動(dòng)物模型是建立在早期三環(huán)類抗抑郁藥的基礎(chǔ)上的，因而特別適用于抑制去甲腎上腺素（NA）再攝取類藥物，但對(duì)氟西汀卻無(wú)法顯示出顯著的體內(nèi)活性。當(dāng)務(wù)之急，研究者需要建立5-HT在體內(nèi)的再攝取抑制模型。

經(jīng)過(guò)不斷摸索，Wong等科學(xué)家們建立了三種新的模型來(lái)評(píng)估氟西汀的抗抑郁活性。這三種動(dòng)物模型分別是，小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn) （Forced swim test）；習(xí)得性無(wú)助模型 （learning helpless） 和嗅球切除模型 （Olfactory bulbectomy）。在這三種模型中，氟西汀都表現(xiàn)出了良好的效果，最終使大家認(rèn)可了氟西汀。在此之后，這三種模型得到了廣泛使用。

臨床一波三折

最終，1976年，在動(dòng)物體內(nèi)的安全性實(shí)驗(yàn)全部完成之后，禮來(lái)公司向FDA提交了臨床研究申請(qǐng)，首次對(duì)人服用氟西汀進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)研究。一期臨床進(jìn)展非常順利，氟西汀表現(xiàn)出良好的臨床安全性，很快就準(zhǔn)備好進(jìn)入第二階段：尋找治療抑郁癥患者的有效性指標(biāo)。

在當(dāng)時(shí)，禮來(lái)公司還有其他更靠前的候選藥物需要考察，加之缺乏精神病學(xué)方面經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床研究人員，氟西汀的臨床二期試驗(yàn)一度陷入僵局。在資源有限的情況下，二期臨床一開始只能以一個(gè)相對(duì)小的規(guī)模進(jìn)行。然而，不幸的事再次發(fā)生了：在這一批小規(guī)模人群中，氟西汀被發(fā)現(xiàn)無(wú)效！

這給整個(gè)項(xiàng)目組帶來(lái)了極大的打擊。好在，研究小組經(jīng)過(guò)分析之后，認(rèn)為試驗(yàn)失敗可能要?dú)w咎于志愿患者的類型——因?yàn)檫@批患者在先前的治療中對(duì)其他抗抑郁療法也沒(méi)有反應(yīng)。大家振作精神，繼續(xù)推進(jìn)，在另一群抑郁癥患者中重新開始試驗(yàn)，終于取得了良好的結(jié)果。

1981年，氟西汀的臨床III期試驗(yàn)開始，于1983年順利完成。結(jié)果顯示，氟西汀對(duì)抑郁癥療效顯著，且副作用輕。這些試驗(yàn)的臨床結(jié)果匯編在100多卷2英寸的活頁(yè)夾中，提交給美國(guó)FDA，用于申請(qǐng)上市。從次人體給藥，到完成所有的試驗(yàn)，提交材料，一共花費(fèi)了七年多的時(shí)間。

但是，對(duì)氟西汀和研究團(tuán)隊(duì)的考驗(yàn)還沒(méi)有結(jié)束。

遭遇藥物搶發(fā)

幾乎同一時(shí)間，1982 年，阿斯利康制藥公司（Astra Pharmaceuticals）在歐洲率先推出了治療抑郁癥的藥物齊美利定 （Zimelidine）。無(wú)獨(dú)有偶，齊美利定也是一種選擇性 5-HT 再攝取抑制劑 （SSRI）。禮來(lái)公司失去了個(gè)向市場(chǎng)推出SSRI的機(jī)會(huì)。

然而，齊美利定上市后不久，就曝出會(huì)引發(fā)一些罕見的副作用，尤其是引發(fā)類流感綜合征。為了避免更大的損失，阿斯利康立即終止了有關(guān) SSRI 的所有研究。這無(wú)疑送給了禮來(lái)一線生機(jī)。

1983年 10月，禮來(lái)公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)代表與 FDA 咨詢委員會(huì)會(huì)面，期望他們能綜合評(píng)價(jià)氟西汀的臨床研究結(jié)果及獲批上市的可能性。兩年后，也就是1985年10月，F(xiàn)DA咨詢委員召開會(huì)議，討論氟西汀的上市申請(qǐng)。雖然有人質(zhì)疑氟西汀可能產(chǎn)生類似于齊美利定引發(fā)的流感樣反應(yīng)，但咨詢委員會(huì)成員認(rèn)為，兩者結(jié)構(gòu)有明顯區(qū)別，這種特殊的副作用可能是齊美利定特有的，并一致建議批準(zhǔn)使用氟西汀治療抑郁癥。

在研究團(tuán)隊(duì)焦急的等待中，1987年 12月29日，F(xiàn)DA 終于批準(zhǔn)鹽酸氟西汀上市。1988年1月，禮來(lái)公司以商品名“Prozac （百憂解）” 成功推出 5-HT 再攝取抑制劑氟西汀，用于治療抑郁癥（圖4）。研究團(tuán)隊(duì)多年來(lái)承受的壓力與質(zhì)疑，終于在此刻被歡樂(lè)代替。

氟西汀療效確切，副反應(yīng)輕，上市之后廣受歡迎，銷售額連年增長(zhǎng)，1988年全球銷售額突破1億美元，1992年突破10億美元大關(guān)，成為個(gè)年銷售額突破10億美元大關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。1999年銷售額更是達(dá)到26.13億美元，為全球第6暢銷藥品?！敦?cái)富》雜志 （Fortune magazine） 將氟西汀列為“世紀(jì)藥品”之一，2001年專利到期后，專利藥市場(chǎng)銷售額下降明顯，但氟西汀的總處方量未受影響。

氟西汀的一戰(zhàn)成名給各大制藥公司指引了新的方向，一大批公司加入5-HT再攝取抑制劑開發(fā)的行列，資金注入和研究人員的努力使得短短幾年之內(nèi)就有帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普蘭等一系列SSRIs類抗抑郁藥進(jìn)入市場(chǎng)。給抑郁癥患者帶來(lái)了新的希望。