背景及概述^[1]

阿昔洛韋（ACV），又名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，英文名acyclovir，化學(xué)名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥(niǎo)嘌呤，為一種高效廣譜的抗病毒藥，1981年英國(guó)首先合成應(yīng)用，現(xiàn)在已被列入我國(guó)國(guó)家基本治療藥物，市場(chǎng)需求量大。該藥對(duì)I型及II型單純皰疹及帶狀水痘病毒高度有效，隨著人們研究的深入，該類(lèi)藥物還可以應(yīng)用于抗HIV病毒。

制備^[1-4]

報(bào)道一、

a)二乙酰鳥(niǎo)嘌呤的合成

將鳥(niǎo)嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反應(yīng)釜中，升溫至110℃—120℃，保溫6小時(shí)。然后降溫至100℃保溫6小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸餾出部分反應(yīng)液（投料量的40%）。降溫至5℃保持5小時(shí)，放料離心分離，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鳥(niǎo)嘌呤。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ=8.45(s，1H,Ar-H)，2.81(s,3H,CH3)，2.21(s,3H,CH3)；13CNMR(DMSO,100MHz):δ=173.4,168.0,154.4,148.3,147.6,137.4,24.6,24.0。

b)二乙酰阿昔洛韋的制備

將甲苯、二乙酰鳥(niǎo)嘌呤、三氯化鋁催化劑按比例投入反應(yīng)釜內(nèi)，緩慢升溫至回流，分水，滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續(xù)保溫回流15小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，蒸出反應(yīng)部分反應(yīng)液，降溫至10℃左右，離心，洗滌，得二乙酰阿昔洛韋粗品。將粗品和甲醇（1:10重量份）投入反應(yīng)釜內(nèi)，回流洗滌10分鐘，降溫至20℃離心分離得到含量大于99.3%的二乙酰阿昔洛韋。1HNMR(400MHz,DMSO):δ=12.04(S,1H,NH),l1.75(s,1H,NH),8.12(s,1H,CH),5.47(s,2H,NCH2),4.06(t,J=4.8Hz,2H,OCH2),3.68(t,J=4.8Hz,2H,CH2O),2.18(s,3H,CH3CO),1.95(s,3H,COCH3)；13CNMR(DMSO,100MHz):δ=173.2,169.9,154.6,148.6,147.9,139.8,120.0,72.3,66.6,62.6,23.8,20.6;MS(ESI):m/z=310.0[M+H]＋。

c)阿昔洛韋的合成

將二乙酰阿昔洛韋和質(zhì)量百分比15%的氨水加入到反應(yīng)釜中，40℃攪拌2小時(shí)，降溫，過(guò)濾，濾餅用60%乙醇結(jié)晶二次，得到含量大于99.5%阿昔洛韋原料藥。1HNMR(400MHz,DMSO):δ=10.56(s,1H,NH),7.76(s,1H,NCHN),6.46(s,2H,NH2),5.31(s,2H,NCH2O),4.65(s,1H,OH),3.45-3.41(m,4H,OCH2CH2O);13CNMR(DMSO,100MHz):δ=156.6,153.6,151.2,137.6,116.3,72.0,70.4,59.9;MS(APCI):m/z=226.1[M+H]＋。

報(bào)道二、

一種阿昔洛韋的制作工藝，具體包括以下步驟：

S1、二乙酰鳥(niǎo)嘌呤的合成，將鳥(niǎo)嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反應(yīng)釜中，升溫至110℃，保溫6小時(shí)；然后降溫至60℃保溫6小時(shí)反應(yīng)結(jié)束；隨后減壓蒸餾出部分反應(yīng)液（投料量的40%），降溫至3℃保持5小時(shí)，放料離心分離，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鳥(niǎo)嘌；

S2、二乙酰阿昔洛韋的制備，將甲苯、二乙酰鳥(niǎo)嘌呤、三氯化鋁催化劑按比例投入反應(yīng)釜內(nèi)，緩慢升溫至回流，分水，滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續(xù)保溫回流15小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，蒸出反應(yīng)部分反應(yīng)液，降溫至10℃左右，降壓離心，洗滌，得二乙酰阿昔洛韋粗品；

S3、將粗品和甲醇（2:17重量份）投入反應(yīng)釜內(nèi)，回流洗滌10分鐘，降溫至20℃離心分離得到含量大于99.3%的二乙酰阿昔洛韋；

S4、阿昔洛韋的合成將二乙酰阿昔洛韋和質(zhì)量百分比15%的氨水加入到反應(yīng)釜中，40℃攪拌2小時(shí)，降溫，過(guò)濾，濾餅用30%乙醇結(jié)晶二次，隨后再次升溫至40℃后攪拌2小時(shí)，降溫，過(guò)濾，濾餅用60%乙醇結(jié)晶二次，得到含量大于99.7%阿昔洛韋原料藥；

S5、將原料投入粉碎機(jī)中粉碎；

S6、將粉碎后的原料加入造粒機(jī)中造粒，然后通過(guò)烘干機(jī)進(jìn)行烘干；

S7、將烘干后的顆粒通過(guò)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，隨后按照計(jì)量包裝即可。

報(bào)道三、

在250ml三口燒瓶里，依次加入鳥(niǎo)嘌呤(6.00g,39.7mmol)，2-(羥甲基甲氧基)-乙醇(4.328g，47.64mmol)，[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2](0.468g,1.0mmol)，甲苯(80mL),；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到80℃，反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，使溫度降到室溫，加水猝滅，用甲苯反復(fù)萃取，減壓旋干溶劑，烘干。用乙醇重結(jié)晶得到白色固體此過(guò)程收率：85％。得到阿昔洛韋(7.58g)。MS(EI):m/z:225.086([M]+)。

報(bào)道四、

首先進(jìn)行9-[(2-乙酰氧乙氧基)甲基]鳥(niǎo)嘌呤的制備：將13.4g(0.088mol)鳥(niǎo)嘌呤、1.5g硫酸銨和250mL(0.958mol)的六甲基二硅氮烷，回流反應(yīng)18h，減壓蒸餾至油狀物，加入250mL苯、2.4腈化汞，回流反應(yīng)0.5h，加入27g(0.130mol)AcOCH2CH2OCH2Br(溶于250mL苯中)，繼續(xù)回流反應(yīng)3h，減壓蒸餾，加入1.5L的二氯甲烷，攪拌溶解，過(guò)濾，濾液用30％KI溶液(300mL×2洗滌，再用10％NaHCO3溶液(300mL×2)洗滌，用水(300mL×2)洗滌，最后用飽和的NaCl溶液(300mL×2)洗滌，過(guò)濾，減壓蒸餾，用甲醇重結(jié)晶，再用水重結(jié)晶。

再進(jìn)行阿昔洛韋的制備：將5g(0.016mol)9-[(2-乙酰氧乙氧基)甲基]鳥(niǎo)嘌呤溶解于20mL的25％甲基胺水溶液中，80℃下反應(yīng)0.5h，冷卻，真空濃縮，剩余物用甲醇重結(jié)晶。

增溶方法^[5]

阿昔洛韋(Acyclovir)是抗核酸生物合成類(lèi)抗病毒新藥，具有高選擇性、廣譜、高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)。臨床上常配制為含阿昔洛韋0.01～0.5％的水溶液或葡萄糖水溶液的注射液。這類(lèi)注射液僅能在25℃以上使用，當(dāng)使用溫度低于20℃特別是低于5℃時(shí)，由于阿昔洛韋在水溶液或葡萄糖水溶液的溶解度極小而不溶解或產(chǎn)生大量沉淀。在阿昔洛韋注射液的運(yùn)輸、保存和使用過(guò)程中，溫度并不都是在25℃以上，有相當(dāng)多的情形是在25℃以下，如秋冬季節(jié)，甚至有低于5℃及以下。當(dāng)溫度低于20℃特別是低于5℃時(shí)，由于阿昔洛韋在水溶液或葡萄糖水溶液的溶解度極小而不溶解或產(chǎn)生大量沉淀，這就會(huì)影響到該藥的正常使用和藥效，延誤病情，沉淀物甚至?xí)a(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，因而限制了阿昔洛韋注射液這種廣譜、高效的抗病毒新藥的使用。一種增強(qiáng)阿昔洛韋在阿昔洛韋注射液中溶解的新方法如下：

稱(chēng)取0.25g(含量為0.25％)阿昔洛韋溶解于25℃、100g水或葡萄糖水溶液中，加入1.6g(含量為1.6％)維生素C，在5℃條件下保存，無(wú)阿昔洛韋沉淀物產(chǎn)生，組合物清晰透明。