背景及概述^[1]

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇是瑞舒伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體。瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium)，化學(xué)名稱為(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6(E)-庚烯酸鈣，是由日本鹽野義公司研究開發(fā)的新一代他汀類降血脂藥物，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低升高的低密度膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和脫輔酶基蛋白B濃度，同時(shí)升高高密度膽固醇的濃度?？捎糜谥委熢l(fā)性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族性高膽固醇血癥的綜合治療。與其他的他汀類降血脂藥相比，瑞舒伐他汀具有療效確切、使用方便安全、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，被稱為“超級(jí)他汀”。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

向500mL三口燒瓶中加入270mL四氫呋喃、9.0g(240mmol)硼氫化鈉和22.8g(60mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降溫至0℃，緩慢滴加34.2g(240mmol)三氟化硼乙醚絡(luò)合物，升溫至60℃保溫反應(yīng)20h，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，往反應(yīng)液緩慢加入鹽酸(v/v＝5％)，攪拌1.5h后，加入飽和的NaHCO3調(diào)pH＝7～8，CH2Cl2(60mL×2)萃取，分去水層，CH2Cl2層用無(wú)水硫酸鈉攪拌干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得到淺黃色固體嘧啶醇(III) ，即4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇20.49g，收率96.7％。

報(bào)道二、

1)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)作用下，取4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯10g，作為起始原料，加入甲苯50mL，得起始原料溶液，備用；

2)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)作用下，向步驟1)所得的起始溶液中添加二硫化鈉5g，常溫下，滴加質(zhì)量濃度為70％的紅鋁甲苯溶液15mL(1.5eq)，升溫至35℃，反應(yīng)1.5h，繼續(xù)升溫至45℃，反應(yīng)2.5h，降溫，降溫至常溫，得初產(chǎn)物；

3)向步驟2)所得的初產(chǎn)物中滴加質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉溶液50mL，淬滅，攪拌15min，分層，分離，水相采用30mL甲苯萃取一次，并合并到有機(jī)溶劑相中，飽和食鹽水30mL洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得粗產(chǎn)品9.4g；

4)將上述粗產(chǎn)品加入28.2mL甲苯中，升溫80℃左右溶解，攪拌10min后，自然降至常溫，析晶1h，重結(jié)晶，得白色粉末狀固體8.5克，即4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。

經(jīng)過(guò)測(cè)定得，其純度為99.5％，收率為81％。

報(bào)道三、

1.化合物5的制備

在1000mL三頸燒瓶中加入甲醇、對(duì)氟苯甲醛24.8g(0.2mol)、異丁酰乙酸甲酯28.8g (0.2mol)、尿素21g(0.35mol)、氯化亞銅0.2g(0.002mol)和1mol/L硫酸2mL，加熱至78℃回 流反應(yīng)9h，冰水浴下0℃攪拌2h，過(guò)濾，用冷乙醇洗3次，65℃干燥得55.3g化合物5，收率 94.5％，mp:224～225℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.18～1.23(d,6H,CH3×2),3.62(s,3H, CH3), 4.13～4.16(m,1H,CHCH3CH3),5.30(d,1H,CHNH),5.54(d,1H,CHNH), 6.86(s,1H, NH),6.99～7.02(m,2H,ArH),7.26～7.29(m,2H,ArH)。

2.化合物6的合成

向500mL三頸瓶中依次加入化合物5為55g(0.19mol)、過(guò)硫酸鉀50.8g(0.19mol)，乙腈 300ml，水60ml加熱至回流，攪拌5h。反應(yīng)完全后，減壓蒸出乙腈，再加入水300ml，用濃鹽酸 調(diào) pH值到1-2，加入乙酸乙酯300ml萃取，棄去有機(jī)相，水相用5mol/L氫氧化鈉溶液中和至 中性，析出大量黃色固體，攪拌30min，抽濾，水洗，干燥得51.73g化合物6，收率95.0％。 mp: 192～193℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.27～1.42(d,6H,CH3× 2),3.23～3.26(m,1H, CHCH3CH3),3.61(s,3H,CH3),7.14～7.18(m,2H,ArH),7.60～7.65(m,2H,ArH),13.03(s,1H,OH)。

3.化合物7的合成

1000mL圓底燒瓶中加入51g(0.18mol)化合物6，碳酸鉀粉末31.9g(0.23mol)，乙酸正丁 酯 340mL，對(duì)甲苯磺酰氯38g(0.2mol)，升溫至45℃，攪拌30min反應(yīng)完全，加入碳酸鉀粉末 37.3g(0.27mol)，N-甲基甲磺酰胺25.1g(0.23mol)升溫至125℃回流反應(yīng)，攪拌3h，冷卻至 室溫，反應(yīng)液倒入400mL水中，攪拌10min，分液，水層用乙酸正丁酯萃取3次，合并有機(jī)層，用 水洗2次，飽和食鹽水洗2次，有機(jī)相無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體粗品69g，用 95％乙 醇重結(jié)晶，65℃干燥得64.6g白色固體，即為化合物7，收率94.0％，mp:128～130℃。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ:1.31～1.33(d,6H,CH3×2),3.20～3.23(m,1H,CHCH3CH3), 3.55(s,3H, CH3),3.61(s,3H,NCH3),3.70(s,3H,SCH3),7.14～7.18(m,2H,ArH), 7.67～7.70(m,2H, ArH)。

4.化合物I的制備

向1000mL三頸瓶中依次加入四氫呋喃600ml，化合物7為69g(0.18mol)，冰浴攪拌下，滴 加70％的紅鋁甲苯溶液130.68g(0.45mol)，反應(yīng)完全后，加入水500ml，分層，有機(jī)相再分別 用10％Na2CO3溶液和飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮有機(jī)相，得到粗品，再用乙酸乙酯/ 正庚烷 (v/v1/2)重結(jié)晶得到白色固體60.2g，收率94.2％，mp:134℃。目標(biāo)化合物I的總收率為 79.5％。1H-NMR(CDCl3,400MHZ)δ:1.32～1.34(d,6H,CH3×2), 3.48(m,1H,CHCH3CH3),3.51 (s,3H,NCH3),3.52(s,3H,SCH3), 4.64(s,2H,CH2OH),7.16～7.19(m,2H,ArH),7.67～7.71 (m,2H,ArH)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201911280602.6 一種用于合成瑞舒伐他汀鈣中間體制備的方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201910173042.8 一種瑞舒伐他汀鈣母核的合成方法及瑞舒伐他汀鈣母核

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201710520711.5 瑞舒伐他汀鈣中間體的制