背景及概述^[1]

3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備吡咯-3-甲酰胺類化合物。吡咯-3-甲酰胺類化合物及其鹽和其溶劑化物可用于制備抗腫瘤藥物。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-腈的制備

向250mL三口瓶中加入13.8g(0.1mol)碳酸鉀，100mL水溶解，加入11.0g(0.1mol)乙酰丙酮，于室溫條件下分批加入8.4g(0.1mol)氰基乙酰胺，加料過程中溫度緩慢上升10℃左右，并隨著反應(yīng)的進(jìn)行有大量固體析出，24h后TLC(MeOH:DCM＝1:20)停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用水洗滌三次，干燥得到14g白色固體，固體用1L甲醇重結(jié)晶，得到13.0g白色針狀固體，收率：87.8％。M.p.280-281℃(文獻(xiàn)值：286℃)，ESI-MS(m/z):149.1[M+H]+,1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm):6.16(s,1H),2.30(s,3H),2.22(s,3H)。

3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽的制備

向500mL單口瓶中加入5.0g(0.034mol)4,6-二甲基-3-氰基嘧啶-2-酮，250mL甲醇，不全溶，25mL 25％氨水，約5.0g鎳，氬氣置換三次，氫氣置換三次，升溫至50℃，反應(yīng)11h后TLC反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，反應(yīng)液過硅藻土抽濾，蒸干濾液得到6.3g米黃色固體。用甲醇溶解產(chǎn)品，置于冰鹽浴中，攪拌下滴加4N鹽酸乙醇溶液20mL，滴畢，繼續(xù)于冰浴下攪拌1h后析出大量白色固體，抽濾得到白色固體，用乙醇洗滌兩次，抽濾，干燥得到5.0g白色固體，收率為96.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm):11.84(br,1H),8.04(s,3H),5.97(s,1H),3.77(s,1H),2.21(s,3H),2.16(s,3H)。

報(bào)道二、

將3-氧代丁腈(5.04，1.05eq)和叔丁醇鉀(7g，1.05eq)混合加入DMSO(80ml)中，常溫?cái)嚢?0分鐘，加入(E)-3-戊烯-2-酮(5g， 1eq)，常溫?cái)嚢璋胄r(shí)，再加叔丁醇鉀(7g，1.05eq)，1小時(shí)之后通空氣攪拌過夜。反應(yīng)液冷卻至0℃，加入20ml水稀釋，滴加4N HCl(15ml)，攪拌15分鐘，過濾得固體，用100ml水洗得到產(chǎn)物g(3.8g)，無需進(jìn)一步提純。

將化合物g 4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-腈(3g，1.0eq)和適量的雷尼鎳加入到甲醇(50ml)中，再加入飽和氨水(25ml)，在含氫氣的條件下反應(yīng)24小時(shí)，過濾，濃縮，結(jié)晶得2.0g產(chǎn)物3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201811356080.9 吡咯-3-甲酰胺類化合物及其制備方法和用途

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201710045099.0 一種新型的EZH2抑制劑及其用途【公開】/一種EZH2抑制劑及其用途【授權(quán)】