概述【1】【2】

達巴萬星(dalbavancin，商品名:Dalvance)是一種新型半合成糖肽類抗生素，由美國DurataThera-peutics公司開發(fā)。2014年5月23日經(jīng)美國FDA批準上市，用于治療以下革蘭陽性(G+)菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚組織感染(ABSSSI):耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MＲSA)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、化膿性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)和咽峽炎鏈球菌群(Streptococcusanginosusgroup)。用于治療成人復(fù)雜性急性細菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染。該藥是一種第二代糖肽類抗生素，為靜脈注射劑。

藥效學(xué)【1】

1.作用機制

與其他糖肽類抗生素相似，達巴萬星與處于分裂期的細胞壁肽聚糖前體末端的氨基酰-D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，阻礙細胞壁的合成，從而抑制和殺滅細菌。

2.體外抗菌活性

達巴萬星對臨床分離的1229株G+菌有體外抗菌活性，對MSSA的MIC50≤0.06mg?L－1，凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)MIC50≤0.03mg?L－1，肺炎鏈球菌MIC50≤0.06mg?L－1;對β-溶血性鏈球菌的MIC50≤0.008mg?L－1;鏈球菌MIC50≤0.016mg?L－1，萬古霉素敏感腸球菌MIC50≤0.25mg?L－1，對棒狀桿菌屬和李斯特菌屬亦顯示較好的活性。對耐萬古霉素腸球菌(VＲE)的MIC50≥8mg?L－1。

達巴萬星對伊斯坦布爾453株葡萄球菌的抗菌活性，其中MＲSA共237株，MSSA共144株，MＲ-CoNS共72株，MIC50分別≤0.008，0.016和0.016mg?L－1，達巴萬星對上述病原菌的MIC范圍在0.008～2mg?L－1，其中MIC≤1mg?L－1的比例分別為99.6%，100%和98.6%。
達巴萬星對金葡菌和鏈球菌的MIC90≤0.06μg?mL－1，其中對包括耐青霉素在內(nèi)的肺炎鏈球菌MIC90≤0.03μg?mL－1;對化膿性鏈球菌的MIC90≤0.03μg?mL－1，結(jié)果表明達巴萬星對耐青霉素肺炎鏈球菌(PＲSP)和MＲSA活性較強。

達巴萬星對耐青霉素和頭孢曲松的肺炎鏈球菌顯示較高活性，MIC90≤0.016mg?L－1;對替考拉寧不敏感CoNS也顯示較強活性，MIC為0.03～0.25mg?L－1;對vanB型腸球菌有抑制作用，MIC為0.03～0.12mg?L－1，并且對其他非vanA型腸球菌有活性。vanA型腸球菌對其不敏感，MIC50為16mg?L－1。達巴萬星對耐G+病原菌的抗菌活性較萬古霉素和替考拉寧強。

3.體內(nèi)抗菌活性

達巴萬星對金葡菌和鏈球菌的抗菌活性主要與AUC/MIC和Cmax/MIC相關(guān)，單劑量靜注達巴萬星≥2.5mg?kg－1時，對細菌生長的抑制作用長達96h以上。

藥動學(xué)【1】

達巴萬星的藥動學(xué)行為符合三室模型。健康受試者單劑量靜注達巴萬星1000mg后，血藥峰濃度(Cmax)為287mg?L－1，AUC0～24h，AUC0～7d和AUC0～inf分別為3185，11160和23443mg?h?L－1。達巴萬星單次靜注給藥140～1500mg，Cmax和AUC0～24h隨劑量增加而增加，表現(xiàn)出線性藥動學(xué)特征。健康受試者d1靜注達巴萬星1000mg，其后7周每周靜注達巴萬星500mg，無明顯蓄積。單劑量靜注1000mg達巴萬星后，7d內(nèi)平均血藥濃度高于35mg?L－1。血漿蛋白結(jié)合率約為93%。

達巴萬星的代謝過程尚未明確。人微粒體酶和肝細胞的體外實驗表明，達巴萬星不是細胞色素P450酶的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑，因此其與經(jīng)P450酶代謝的藥物相互作用可能性小。臨床試驗表明，達巴萬星的藥動學(xué)不受以下藥物影響:對乙酰氨基酚、氨曲南、芬太尼、甲硝唑、呋塞米、奧美拉唑、泮托拉唑、咪達唑侖和HMG-CoA還原酶抑制劑。

正常人尿液中可以檢測到達巴萬星的代謝物。健康受試者單劑量給予1000mg達巴萬星，42d內(nèi)用藥劑量的33%以原形經(jīng)尿液排泄，12%以代謝物羥基達巴萬星經(jīng)尿液排泄，70d內(nèi)用藥劑量的20%經(jīng)糞便排泄。健康受試者單劑量靜注達巴萬星1000mg，清除率為0.0513L?h－1，半衰期為346h。

嚴重腎損傷者單劑量注射達巴萬星500或1000mg，平均血漿清除率比健康受試者降低47%，需減少劑量。中-重度肝功能損傷患者的平均AUC0～336h比健康受試者分別下降了28%和31%。

制備方法【3】

1.達巴萬星是A40926的半合成化合物，是在A40926七肽骨架的C-末端加上了1個N，N-二甲基丙胺。A40926是由放線菌Nonomuraeasp.發(fā)酵代謝產(chǎn)生，含有A0、A1、B0、B1及B25個組分，其中B0組分經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾可制得達巴萬星。A40926作為達巴萬星的合成前體，其制備工藝是獲得達巴萬星的關(guān)鍵。

2.通過微生物發(fā)酵法，采用紫外線和烷化劑甲磺酸乙酯復(fù)合誘變手段，并在培養(yǎng)基中添加麥芽汁，獲得高產(chǎn)菌株，其A40926B0組分其搖瓶發(fā)酵單位1.2g/L，遺傳穩(wěn)定性良好，并在500L發(fā)酵罐上得到體現(xiàn)。

3.以A40926B產(chǎn)生菌野野村放線菌SIPI-D-30為出發(fā)菌株，通過UV誘變及乙酸鈉和甘氨酸抗性平板篩選，獲得A40926B產(chǎn)量提高的突變株SIPI-U-157，經(jīng)優(yōu)化發(fā)酵培養(yǎng)基，突變株的A40926B搖瓶發(fā)酵單位為893mg/L。

4.可采用溶劑萃取法直接從發(fā)酵液中提取發(fā)酵產(chǎn)物，將凝膠柱用于純化工藝，可提高前體A40926的純度。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，A40926具有較好的抗淋病奈瑟球菌的活性，這是其他糖肽類抗生素所不具備的特性。

臨床應(yīng)用

1.皮膚和皮膚軟組織感染 (ABSSSI) ；

2.導(dǎo)管相關(guān)的血源性感染(CR-BSI)。 

不良反應(yīng)【1】

達巴萬星Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗的1788例患者中，常見不良反應(yīng)為惡心(5.5%)、頭痛(4.7%)和腹瀉(4.4%)，平均持續(xù)4d。因不良反應(yīng)而中斷治療者約3%，對照組為2.8%。達巴萬星組患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高于正常值上限(ULN)3倍12例(0.8%)，對照組2例(0.2%)。治療ABSSSI出現(xiàn)的不良反應(yīng)如表1所示。

表1為達巴萬星、利奈唑胺和萬古霉素治療成人ABSSSI感染的不良反應(yīng)

達巴萬星發(fā)生率小于2%的不良反應(yīng)有頭暈、腹痛、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、霉菌感染、出血性貧血、貧血、白細胞減少、嗜中性白細胞減少癥、血小板減少、瘀點、嗜伊紅細胞過多、血小板增多、腸胃出血、黑便、輸血相關(guān)反應(yīng)、肝中毒、過敏、羧狀芽孢桿菌感染、肝功能異常、血堿性磷酸酶升高、低血糖、支氣管痙攣、蕁麻疹、臉紅、靜脈炎、外傷出血和自發(fā)血腫。

注意事項【1】

1.對本品過敏者禁用。對糖肽類其他藥物過敏的患者應(yīng)警惕交叉過敏，發(fā)生過敏反應(yīng)立即停藥。

2.為減少注射相關(guān)不良反應(yīng)，本品靜脈滴注的時間應(yīng)大于30min。快速滴注可能引發(fā)紅人綜合征(上肢潮紅、蕁麻疹、瘙癢等)，應(yīng)停藥或降低滴注速度。

3.臨床試驗中，應(yīng)用本品的患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高于正常值上限(ULN)3倍的比例高于對照組。

4.有艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)腹瀉的臨床報道。

主要參考資料

[1]白帆,杜小莉.新型糖肽類抗生素達巴萬星[J].中國新藥雜志,2015,24(13):1441-1444+1466.

[2]劉朋朋,董金華.達巴萬星[J].中國藥物化學(xué)雜志,2014,24(06):497.

[3]王婧雯,吳寅,文愛東.新型糖肽類抗生素——達巴萬星[J].中國感染控制雜志,2011,10(02):156-157+104. 

[4]常亮,魏增輝,李敏娜,仲偉潭.新型糖肽類抗生素達巴萬星[J].煤炭與化工,2013,36(07):40-41.