背景及概述^[1]

馬杜霉素銨鹽，英文名稱為Maduramicin Ammonium，又稱馬杜霉素銨、馬杜拉霉素。馬杜霉素銨鹽是美國氰胺公司上世紀(jì)八十年代開發(fā)出的一種新型聚醚類離子載體抗生素，由微生物發(fā)酵產(chǎn)生，具有很廣的抗球蟲譜，對柔嫩艾美耳、堆型艾美耳、布氏艾美耳和緩釋艾美耳、變位艾美耳及毒害艾美耳球蟲都有很好的效果。

馬杜霉素銨鹽為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為165-167℃，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑，由于其抗球蟲譜廣，不易產(chǎn)生耐藥性，因此應(yīng)用十分廣泛，但其用量極小，目前我們國家規(guī)定，馬杜霉素銨鹽用于預(yù)防雞球蟲病在飼料中添加的量為5mg/kg。馬杜霉素銨鹽預(yù)混劑對產(chǎn)品均勻度及穩(wěn)定性有極高的要求，如產(chǎn)品含量要求為標(biāo)示量的95-110％，含量均勻度(變異系數(shù))小于3％，穩(wěn)定性符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

目前，國內(nèi)外馬杜霉素銨鹽的處理方法大致有以下幾種：一是直接用馬杜霉素銨鹽原粉與載體混合制成預(yù)混劑，按規(guī)定劑量加入到飼料中混合后使用；二是將不溶于水的馬杜霉素銨鹽先溶于乙酸乙酯、苯甲醇等有機(jī)溶劑，然后將溶液均勻噴灑在豆粕或玉米芯載體上，經(jīng)混合、干燥后形成預(yù)混劑，按規(guī)定劑量加入到飼料中混合使用；三是先將馬杜霉素原粉與淀粉的混合物制成顆粒后，再與載體混合制成預(yù)混劑，按規(guī)定劑量加入到飼料中混合使用；四是將馬杜霉素銨鹽溶于有機(jī)溶劑中制成乳劑或液體制劑。如授權(quán)公告號為CN100438879C的專利，公開的“制造獸藥馬杜霉素銨、伊維菌素或地克珠利預(yù)混劑的新工藝”；專利公開號為CN101129330A的專利，公開的“一種馬杜霉素銨微乳的制備方法”。

馬杜霉素銨鹽預(yù)混劑制備^[1]

現(xiàn)有馬杜霉素銨鹽預(yù)混劑或固體分散體的制備方法，均是馬杜霉素銨鹽原料藥與載體混合，或溶解于有機(jī)溶劑中再噴混到載體上，生產(chǎn)過程中消耗大量有機(jī)溶媒(每噸預(yù)混劑需要消耗30-50kg乙酸乙酯、30-50kg苯甲醇)，生產(chǎn)成本高，存在安全隱患，同時生產(chǎn)過程產(chǎn)生抗生素菌渣(每噸預(yù)混劑產(chǎn)生約200-300kg抗生素菌渣)及結(jié)晶母液廢物(每噸預(yù)混劑產(chǎn)生約10-20kg母液廢物)等危險固廢，環(huán)境污染嚴(yán)重。CN201010198220.1提供一種不使用有機(jī)溶媒、污染小、生產(chǎn)安全、生產(chǎn)成本低的馬杜霉素銨鹽預(yù)混劑的制備方法。

馬杜霉素銨鹽預(yù)混劑的濕法混合制備方法，下面以成品中馬度米星有效成分質(zhì)量含量1％為例，進(jìn)行具體說明。參見表1、表2。

先制備馬度米星發(fā)酵液：將馬度米星產(chǎn)生菌接入種子罐，分級擴(kuò)大培養(yǎng)，每級培養(yǎng)40-72h，按6-20％的接種率接入發(fā)酵罐，發(fā)酵液∶空氣＝1∶0.6～1的體積比通入空氣，發(fā)酵溫度控制在31-33℃，攪拌轉(zhuǎn)速120-140轉(zhuǎn)/分，根據(jù)糖、pH值、菌體形態(tài)補(bǔ)料，補(bǔ)入糖、氮(營養(yǎng)成分)、氨水(pH調(diào)節(jié)劑)、消沫劑等，培養(yǎng)7-10天，完成發(fā)酵，使每升發(fā)酵液含馬度米星10-20g。

取馬杜霉素銨鹽發(fā)酵液1000L，每L發(fā)酵液含馬度米星15g。用氨水調(diào)pH至8-10，加入30kg硅藻土助濾劑，用隔膜壓濾機(jī)壓濾，控制壓榨壓力為1.2MPa，壓榨后得到濾餅180kg，將濾餅粉碎，過20目篩，然后進(jìn)行沸騰床干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為120-140℃，出風(fēng)溫度為30-70℃，得到菌絲體干燥品(即干濾餅)77kg，其中馬度米星含量為18.50％。

將菌絲體干燥品粉碎，與1235kg二水硫酸鈣、10kg CMC(羧甲基纖維素鈉)、水250kg混合均勻，形成混合料，進(jìn)行濕法造粒，過24-100目篩，干燥時采用高效沸騰床干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為100-120℃，出風(fēng)溫度為30-60℃，干燥后水分含量要求為10％以下，實(shí)際得到1315kg成品顆粒預(yù)混劑，經(jīng)檢測，成品中馬度米星質(zhì)量含量為1.02％。產(chǎn)品的檢測指標(biāo)見表2。

本發(fā)明的積極有益效果：(1)本發(fā)明所得馬杜霉素銨鹽預(yù)混劑產(chǎn)品經(jīng)檢測，產(chǎn)品含量、均勻度達(dá)到獸藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，符合出口標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到規(guī)定要求。

(2)本發(fā)明是將含馬度米星的發(fā)酵液進(jìn)行過濾，濾餅干燥后粉碎加載體，進(jìn)行干法或濕法造粒。生產(chǎn)過程不使用有機(jī)溶媒，也不產(chǎn)生母液及抗生素菌渣等危險固廢，生產(chǎn)安全性大，同時減少對環(huán)境的污染和后期治理成本。(3)本發(fā)明和傳統(tǒng)方法相比，減少了馬杜霉素銨鹽提取精制時的結(jié)晶母液及發(fā)酵菌體中馬度米星的損失，使生產(chǎn)成本降低。本發(fā)明投資少，具有較好的經(jīng)濟(jì)和社會效益。

主要參考資料

[1] CN201010198220.1 馬杜霉素銨鹽預(yù)混劑的制備方法