背景及概述^[1][2]

左旋肉堿又稱為左旋肉毒堿、 維生素BT、左卡尼汀等，化學(xué)名稱為左旋-3-羥基-4-三甲胺基丁酸內(nèi)鹽。左旋肉堿(L-carnitine) 在脂肪酸的β-氧化中具有重要的作用，目前主要應(yīng)用于減肥及抗疲勞及防治蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌的損害，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用左旋肉堿具有抑制細(xì)胞增殖的作用。肉堿是長(zhǎng)鏈脂肪酸在線粒體氧化中必需的物質(zhì)，肉堿缺乏，將使脂類聚集于胞漿、乙酰輔酶A 聚集于線粒體，從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，游離脂肪酸不能進(jìn)入三羧酸循環(huán)，造成能量缺乏。肉堿缺乏時(shí)可使正常紅細(xì)胞膜脆性增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短。

左旋肉堿除了在肝臟和腎臟合成外，另外可以從動(dòng)物性食物中攝取。機(jī)體缺乏肉堿和年齡、疾病密切相關(guān)。左旋肉堿是一種特殊氨基酸，是構(gòu)成細(xì)胞的基本成分，左旋肉堿在體內(nèi)肉堿?；D(zhuǎn)移酶Ⅰ和Ⅱ兩種同功酶的作用下，以乙?；笮鈮A為載體的形式將長(zhǎng)鏈脂肪酸從細(xì)胞線粒體膜外轉(zhuǎn)移到膜內(nèi)，并將線粒體內(nèi)的短鏈?；\(yùn)送到膜外，長(zhǎng)鏈脂肪酸在線粒體基質(zhì)內(nèi)進(jìn)行β氧化產(chǎn)生能量。左旋肉堿除了能促進(jìn)脂肪酸的β-氧化為細(xì)胞供能，還和酮體及過量?；南⑻墙徒?、糖異生、脂肪生成、支鏈氨基酸代謝以及維持膜的穩(wěn)定等有關(guān)，在抗疲勞及減肥中應(yīng)用較廣泛。其抗疲勞主要是通過抑制葡萄糖分解，提高肌糖原濃度，有效防止運(yùn)動(dòng)后血中乳酸堆積。大劑量左旋肉堿長(zhǎng)期應(yīng)用有可能抑制細(xì)胞增殖的作用，而腫瘤細(xì)胞大多呈過度增殖，左旋肉堿能否具有抗腫瘤作用是一個(gè)值得研究的課題。

目前世界上只有瑞士、意大利、日本等為左旋肉堿的主要生產(chǎn)國(guó)。我國(guó)大部分 L-肉堿需求還是依靠進(jìn)口，價(jià)格昂貴，亟待研發(fā)新進(jìn)展，以填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白。因此，不斷開發(fā)低成本、高合成率、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的左旋肉堿合成新路線，顯得尤為重要。

制備^[1]

左旋肉堿的制備方法很多，其制備可通過從動(dòng)物肉浸膏中提取、生物合成和化學(xué)合成等方法。提取法產(chǎn)量低，純化步驟多，成本高且難以形成規(guī)?；a(chǎn)?；瘜W(xué)合成法主要采取 2 種途徑：

(1) 先制取出外消旋肉堿，利用拆分劑析出左旋體；

(2) 以不同的化學(xué)物質(zhì)為原料進(jìn)行合成。生物合成法制備左旋肉堿主要有兩種方法，一是微生物發(fā)酵法，二是利用酶法轉(zhuǎn)化。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

1 左旋肉堿在非血液系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

目前，左旋肉堿已經(jīng)廣泛地應(yīng)用在腎臟病血液透析后、 冠心病、 男性不育等方面。腎臟病患者在血液透析過程中往往會(huì)導(dǎo)致左旋肉堿通過透析膜丟失，腎臟病便會(huì)導(dǎo)致左旋肉堿的合成能力降低，使患者的左旋肉堿水平低下，積極補(bǔ)充左旋肉堿具有重要的意義，通過補(bǔ)充左旋肉堿可提高血漿內(nèi)左旋肉堿濃度，減少因左旋肉堿缺乏引起的能量代謝障礙。另外，左旋肉堿通過改善心肌的能量代謝，在臨床上應(yīng)用于冠心病、 心絞痛及病毒性心肌炎的治療。精漿內(nèi)左旋肉堿的濃度與精子密度、活動(dòng)率、正常形態(tài)、精子百分率等精液參數(shù)密切相關(guān)，左旋肉堿可用于治療少弱精子癥。

在實(shí)體腫瘤方面，左旋肉堿可減輕化療導(dǎo)致的毒副作用，改善患者的疲勞周期和營(yíng)養(yǎng)狀況，減少過氧化損傷，并可改善化療患者的疲勞狀態(tài)。我們新近的研究發(fā)現(xiàn)，左旋肉堿作為一種 HDAC 抑制劑可協(xié)同硼替佐米發(fā)揮抗肝癌 HepG2 細(xì)胞作用，并可增加硼替佐米的蛋白酶體功能抑制作用，提示左旋肉堿在抗腫瘤方面將具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

2 左旋肉堿在血液系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

2. 1 左旋肉堿用于防治蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌的損害

血液系統(tǒng)的惡性腫瘤如淋巴瘤、白血病的化療方案往往含有蒽環(huán)類藥物， 當(dāng)血液系統(tǒng)腫瘤患者接受蒽環(huán)類藥物化療時(shí)，患者心肌的氧化磷酸化功能往往下調(diào)，心肌細(xì)胞肉堿合成能力受損。另外，蒽環(huán)類藥物還抑制線粒體內(nèi)外膜的肉堿?；D(zhuǎn)移酶 I 及Ⅱ的活性影響脂肪酸的氧化反應(yīng)，最終影響心肌細(xì)胞的能量代謝。血液腫瘤患者在化療時(shí)明顯伴有左旋肉堿的缺乏，通過提高左旋肉堿的水平可減少蒽環(huán)類藥物的毒副作用。

國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，使用阿霉素化療的非霍金淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)高劑量組(300mg/m2) 的肉堿濃度低于低劑量組(180mg/m2)，提示左旋肉堿的濃度與蒽環(huán)類藥物的累積量呈負(fù)相關(guān)，蒽環(huán)類藥物累積量越高，左旋肉堿濃度越低，出現(xiàn)慢性心臟損害的可能性就越大，左旋肉堿可明顯減輕淋巴瘤患者應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的毒副作用。通過補(bǔ)充左旋肉堿，蒽環(huán)類藥物治療的淋巴瘤患者血漿肉堿濃度增高，足夠量的游離肉堿使蓄積的乙酰輔酶 A 能進(jìn)入線粒體內(nèi)，使心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝得以恢復(fù)，研究顯示補(bǔ)充肉堿還可以有效改善蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心肌病。Waldner 等的研究同樣發(fā)現(xiàn)腫瘤患者在化療前通過補(bǔ)充左旋肉堿可阻止阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性作用， 并刺激白細(xì)胞的氧化代謝。

2. 2 左旋肉堿用于抗血液腫瘤

左旋肉堿在白血病方面的研究較少，Vassiliadis 等觀察左旋肉堿能否促進(jìn)急性髓細(xì)胞白血病珠 HL-60 細(xì)胞的增值分化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左旋肉堿能增加 HL-60 細(xì)胞表面HLA-DＲ 和 CD14 的表達(dá)，并促使一部分白血病細(xì)胞珠分化，誘導(dǎo)分化的細(xì)胞不具有典型的白血病細(xì)胞形態(tài)。Thomadaki的研究發(fā)現(xiàn)含有左旋肉堿的復(fù)合物呈濃度依賴性地發(fā)揮抗白血病效應(yīng)。但Niang的研究卻發(fā)現(xiàn)左旋肉堿可明顯的拮抗米托蒽醌的抗白血病效應(yīng)。

Qi研究發(fā)現(xiàn)左卡尼丁可通過抑制 caspase-3 發(fā)揮抗Raji 淋巴瘤細(xì)胞作用。Rogalidou 等通過監(jiān)測(cè)兒童急性白血病的不同治療時(shí)期的肉堿水平，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)期及鞏固治療期，血漿游離及總體肉堿水平均低下，而在恢復(fù)期及治療完全緩解后數(shù)年，血漿肉堿水平均恢復(fù)正常，提示研究左旋肉堿在兒童白血病中的作用以及在化療過程中如何補(bǔ)充左旋肉堿具有重要的臨床意義。許力等通過對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者左旋肉堿水平的研究發(fā)現(xiàn)，無論初診或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者的血漿左旋肉堿水平均低于正常人，化療前復(fù)發(fā)患者組血漿左旋肉堿水平低于初治的患者，化療后多發(fā)性骨髓瘤患者的血漿左旋肉堿水平均低于治療前，含有蒽環(huán)類的方案可明顯降低多發(fā)性骨髓瘤患者血漿左旋肉堿的水平，提示在化療過程補(bǔ)充左旋肉堿具有重要的臨床意義。

2. 3 左旋肉堿用于治療地中海貧血

地中海貧血是一種遺傳性疾病，人群發(fā)生率高達(dá) 10% 以上，以廣東、 廣西、 福建為主。此病目前尚無有效的治療方法，大部分重型患者依靠輸血維持生命，多于青少年期死亡，由于地貧患者體能往往較差，增加患者的體能就有重要的意義。左旋肉堿通過脂肪酸的β氧化供給細(xì)胞能量，研究左旋肉堿在地中海貧血中的作用具有重要的臨床意義。

Merchant 等研究需要定期監(jiān)測(cè)輸血的地中海貧血患者的左旋肉堿水平，患者的平均年齡為40 歲， 中位年齡為(17.5±5.0) 歲，并和同年齡的人群作為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地中海貧血患者的平均左旋肉堿水平為(23.71±7.3)μmol /L，低于對(duì)照組的(29.26±2.37) μmol /L( P ＜ 0. 01) ，提示地中海貧血患者左旋肉堿水平較低。

而 El-Beshlawy 等給地中海貧血患者補(bǔ)充左旋肉堿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然左旋肉堿不能增加患者的血紅蛋白水平，但患者的氧耗量、 心輸出量、脈搏均較前明顯增加，輸血時(shí)間明顯延長(zhǎng)，提示左旋肉堿在增加地貧患者的運(yùn)動(dòng)耐力及體能方面具有重要的作用。通過研究左旋肉堿在年齡 ＜18歲的地中海貧血患者身高的生長(zhǎng)中的作用發(fā)現(xiàn)，在補(bǔ)充左旋肉堿 18 個(gè)月后患者身高的增長(zhǎng)速度較未應(yīng)用左旋肉堿顯著增加，應(yīng)用左旋肉堿以前，身高的增長(zhǎng)速度為3.3cm /年，經(jīng)過 6個(gè)月治療后增加到4.8 cm /年，治療前的長(zhǎng)高速度與正常相比少2.8cm，而經(jīng)治療后相差0.8cm，仍然具有顯著差異。研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)左旋肉堿治療地中海貧血患者前后坐高、下肢的長(zhǎng)度、 三角肌及肩胛下皮膚的厚度等在評(píng)估前后均有明顯的差異。

主要參考資料

[1]虞斌,張海宏,趙利軍.左旋肉堿的化學(xué)合成[J].化學(xué)工程師,2011,25(04):37-43.

[2]許力,譚毅.左旋肉堿的生理功能及其在血液系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué),2016,9(01):86-89.