概述【1】

磷酸肌酸是人體內(nèi)源性的高能化合物，通過“肌酸穿梭”機(jī)制完成線粒體氧化磷酸化成三磷酸腺苷（ATP），作為能量緩沖劑和細(xì)胞內(nèi)的能量載體，可為細(xì)胞提供大量能量儲備，維持機(jī)體正常的能量代謝。在外周組織中，肌酸在肌酸激酶（CK）的作用下磷酸化形成磷酸肌酸。研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸主要蓄積在心臟、骨骼肌、腦及腎臟，這種獨(dú)特的藥物代謝動力學(xué)使其能夠?qū)π募?、骨骼肌、腦及腎臟發(fā)揮明顯的保護(hù)作用。在病理情況下（缺血缺氧），能量產(chǎn)生受阻，磷酸肌酸迅速將其磷酸鍵轉(zhuǎn)移至二磷酸腺苷（ADP），防止或延遲ATP的耗盡。

理化性質(zhì)【2】

磷酸肌酸二鈉鹽可在乙醇水溶液中結(jié)晶，其晶形為含六分子結(jié)晶水的六邊形結(jié)晶體，在真空干燥操作下，該結(jié)晶體轉(zhuǎn)變?yōu)楹姆肿咏Y(jié)晶水的針狀結(jié)晶體。該晶體水溶性好，穩(wěn)定，在 4℃干燥狀態(tài)下放置一年無分解現(xiàn)象。

藥理作用【3】

在代謝窘迫時,磷酸肌酸比ATP消耗的更快更明顯。心肌首先使用CP內(nèi)含的所有能量，然后是ATP的能量,最后是ADP的能量。此后,AMP就發(fā)生不可逆的破壞過程,在5`一核苷酸酶的竹用下變成腺嘌呤,這時腺嘌呤即離開細(xì)胞,使用外源性CP在10mmol的濃度時即可抑制5`一核苷酸酶的活性。使腺嘌呤以AMP的形式存在。由于腺苷酸激酶的反應(yīng)具有可逆性,故ADP和ATP還可形成,使可用的能量得以補(bǔ)充。另外,外源性CP具有對抗ADP對磷酸核糖焦磷酸合成酶抑制作用的能力,在這種抑制作用去除后,CP增加了腺嘌呤核苷酸的新合成。外源性CP在缺血時,有保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的作用。通過抑制磷脂酶,對肌纖維膜起到了穩(wěn)定作用,同時也穩(wěn)定了缺血心肌細(xì)胞的生理學(xué)狀態(tài)。CP還可保護(hù)機(jī)體免疫自由基過氧化損害,起到了對膜的穩(wěn)定作用。

制備方法【2】

1.堿性POCl3法

① 酸與POCl3混合于低溫堿性溶液中進(jìn)行反應(yīng)；

②反應(yīng)完成后在0℃下過濾，除去磷酸鈉沉淀；

③濾過液用鹽酸調(diào)節(jié)至微堿性，在室溫下真空濃縮，過濾除去肌酸；

④再加入MgCl2和NH3?H2O，過濾除去剩余的無機(jī)磷；

⑤濾過液加入CaCl2和3倍量的乙醇，將磷酸肌酸鈣以及部分NaCl沉淀；

⑥重結(jié)晶后得到最終純品。

2.堿性POCl3改進(jìn)辦法

①肌酸、氧氯化磷與氫氧化鈉在低溫下（-10℃）冰浴反應(yīng)；

②反應(yīng)完成后真空過濾，濾渣用冰水沖洗后，合并濾過液和洗滌液，以乙醇沉淀并過濾除去沉淀；

③濾過液加入溴化鋇與乙醇，沉淀用乙醇與乙醚洗滌后真空干燥；

④所得磷酸肌酸鋇鹽用硫酸鈉溶液沉淀鋇離子，濾液中加入乙醇沉淀得到磷酸肌酸鈉。

圖1為合成磷酸肌酸的一種反應(yīng)式

應(yīng)用

1.磷酸肌酸在心臟疾病中的臨床應(yīng)用

磷酸肌酸主要通過以下三重作用保護(hù)心肌。首先通過直接供能緩解細(xì)胞能量代謝障礙?；A(chǔ)研究表明，磷酸肌酸是心肌細(xì)胞能量傳遞網(wǎng)中基本的代謝產(chǎn)物。在缺血、缺氧和中毒性心肌病中，早期少量ATP減少發(fā)生在大量磷酸肌酸減少之前，即先消耗磷酸肌酸來維持ATP濃度，在應(yīng)激狀態(tài)下（如缺血缺氧），心肌細(xì)胞對外源性磷酸肌酸的攝取增強(qiáng)，因此，外源性磷酸肌酸可以彌補(bǔ)缺血缺氧狀態(tài)下心肌能量的不足。其次，磷酸肌酸還能通過保護(hù)細(xì)胞膜來維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性。磷酸肌酸通過與磷脂相互作用，影響細(xì)胞膜的性質(zhì)并發(fā)揮膜保護(hù)作用。隨著高能磷酸鹽的耗竭，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)逐漸被破壞并引起不可逆的細(xì)胞損傷。第三，磷酸肌酸的抗氧化作用可以減輕細(xì)胞過氧化損傷。自由基形成可能是造成缺血再灌注損傷的重要觸發(fā)因子，磷酸肌酸通過維持缺血期間能量供應(yīng)，清除自由基，從而提高心臟再灌注心肌細(xì)胞的抗氧化能力。

（1）在心臟手術(shù)中的應(yīng)用
心臟手術(shù)過程中，由于心肌細(xì)胞能量代謝太高而不能維持細(xì)胞完整性和機(jī)械活動，心肌長時間不能維持動態(tài)狀態(tài)，導(dǎo)致心肌缺血，進(jìn)而誘發(fā)缺血再灌注損傷，因此，心臟手術(shù)的一個關(guān)鍵部分是心肌保護(hù)。心臟手術(shù)時，把磷酸肌酸加入心臟停搏液中，能有效保護(hù)心肌，改善缺血狀態(tài)下的心肌能量代謝異常，并有利于術(shù)后心肌功能的恢復(fù)。

（2）在心力衰竭疾病中的應(yīng)用

心力衰竭往往伴隨著“能量耗竭”的情況，具有較高的致命性、致殘性，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。心肌缺血致心肌能量代謝異常是引起心衰的重要原因，因此，改善心肌能量代謝是治療心衰的一種方法。迄今有關(guān)心力衰竭治療的措施均表明，增加心肌耗能的藥物都不利于心衰患者的預(yù)后，減少心肌耗能藥物或補(bǔ)充外源性心肌可利用能量，則有利于改善患者的癥狀和心功能。研究發(fā)現(xiàn)心衰患者中，心肌CP/ATP比值均低于正常人，且與心衰程度呈正比，而應(yīng)用外源性磷酸肌酸治療后，該比值及心衰患者的心臟狀態(tài)明顯得到提高與改善，因此建議細(xì)胞高能磷酸水平的補(bǔ)充和儲備可作為心衰治療的一個途徑。一項磷酸肌酸對心肌保護(hù)的薈萃分析顯示，磷酸肌酸治療組能增加心臟手術(shù)及慢性心力衰竭患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（P＝0.005）、降低心臟手術(shù)和冠心病患者的CK-MB（P＜0.001）、降低心臟手術(shù)患者的肌鈣蛋白I（TnI）（P＜0.001）方面優(yōu)于對照組，磷酸肌酸治療組還能顯著降低心臟手術(shù)患者主要心律失常的發(fā)生率（P＜0.001）、減少其正性肌力藥物的使用（P＜0.001），同時能提高心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后心臟功能的恢復(fù)水平（P＜0.001）。

（3）在心肌梗死中的應(yīng)用

急性心肌梗死是由各種原因造成冠狀動脈突然阻塞而引起的心肌嚴(yán)重缺血和壞死。實(shí)驗(yàn)研究表明，外源性磷酸肌酸可通過減小缺血心肌的面積和降低其嚴(yán)重程度保護(hù)缺血心肌。對于急性心肌缺血，補(bǔ)充外源性磷酸肌酸能夠減少心肌酶的釋放，降低心肌梗死面積，降低室性心律失常，防止心室擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)，從而顯著改善心臟功能。

（4）在病毒性心肌炎中的應(yīng)用

病毒感染心肌致其損傷，進(jìn)而觸發(fā)人體的免疫應(yīng)答，誘發(fā)心肌炎，嚴(yán)重者可引起心律失常、心源性休克、擴(kuò)張型心肌病、心肌組織壞死等。目前臨床治療主要是保護(hù)心肌細(xì)胞，增強(qiáng)心肌代謝和營養(yǎng)心肌細(xì)胞，抗病毒、抗休克、抗心律失常、糾正心力衰竭的綜合治療。

2.磷酸肌酸在腦部疾病中的應(yīng)用

腦組織需要高ATP轉(zhuǎn)換以維持基本功能，占體內(nèi)日常能量需求的20%，而其固有的能量儲存有限，且其發(fā)揮作用主要依賴于有氧葡萄糖代謝，因此，容易受到缺血性損傷的影響。在細(xì)胞內(nèi)，肌酸可逆地磷酸化成磷酸肌酸，并處于不斷的平衡狀態(tài)。肌酸及其磷酸化衍生物磷酸肌酸在一定程度上能夠緩解這種缺血缺氧的損傷，從而減輕腦部的形態(tài)學(xué)損傷和神經(jīng)元凋亡，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予外源性肌酸，通過能量轉(zhuǎn)換，防止ATP耗盡，能有效地保護(hù)缺血缺氧細(xì)胞。

3.磷酸肌酸在胎兒宮內(nèi)窘迫中的應(yīng)用

胎兒宮內(nèi)窘迫是胎兒在宮內(nèi)缺氧和酸中毒引起的一種危急病理狀態(tài)，其中三分之二可引起新生兒窒息。新生兒窒息具有較高的死亡率，幸存的嬰兒常出現(xiàn)腦、心、肝、腎等多器官功能的損傷。調(diào)查研究顯示，短期和長期應(yīng)用磷酸肌酸鈉對相關(guān)疾病進(jìn)行治療是安全的，但在孕婦中的應(yīng)用尚未得到充分的評估，目前大多還處于動物實(shí)驗(yàn)階段。近期的動物實(shí)驗(yàn)表明，孕期在母親的飲食中補(bǔ)充肌酸，能使胎兒的大腦、腎和隔膜免受缺氧損傷的影響。宮內(nèi)缺氧情況下，產(chǎn)婦體內(nèi)出現(xiàn)氧化應(yīng)激現(xiàn)象，產(chǎn)生大量的自由基，磷酸肌酸的抗氧化作用可保護(hù)胎兒使其免受氧化應(yīng)激的影響。磷酸肌酸用于圍生期胎兒宮內(nèi)缺氧的作用機(jī)制可能是：磷酸肌酸首先通過主動運(yùn)輸?shù)姆绞椒e聚在胎盤，然后異化擴(kuò)散順濃度差進(jìn)入胎兒循環(huán)。

4.在其他疾病方面的應(yīng)用

過敏性紫癜（HSP）是以壞死性小血管炎為主要病理改變的系統(tǒng)性血管炎，多發(fā)于青少年，常累及腎臟，引起紫癜性腎炎（HSPN）。臨床研究報道，磷酸肌酸組能明顯降低HSPN患者的尿腎損傷分子1（KIM-1）水平，從而改善HSPN患者早期腎缺血缺氧狀態(tài)，且所有治療者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。補(bǔ)充外源性磷酸肌酸可在缺氧條件下，通過增加氧氣利用率并改善組織氧含量來保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，進(jìn)而預(yù)防HSPN患者的早期腎損害。

骨科手術(shù)經(jīng)常會用到止血帶，以達(dá)到減少出血及改善手術(shù)視野的目的，但是使用止血帶可能會誘發(fā)一系列的免疫應(yīng)激反應(yīng)，通過血液中炎性因子及氧化指標(biāo)的變化，引起下肢骨骼肌發(fā)生缺血再灌注損傷，并引起炎性因子的釋放。

主要參考資料

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[3]王景輝. 磷酸肌酸二鈉鹽的制備研究[D].河北工業(yè)大學(xué),2004.