背景及概述[1][2]
舒巴坦匹酯是由Wayne E.Barth首次研究成功，并在1981年申請(qǐng)了美國(guó)專利(W.E.Barth.Penicillanic acid oxides.GB 2000138A.1978-06-02)，舒巴坦匹酯是由美國(guó)Pfizer公司研發(fā)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，在美國(guó)和日本進(jìn)行了Ⅲ期臨床研究，可用于治療產(chǎn)酶耐藥菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系 統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染、口腔感染等，如腦膜炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、腹膜炎、骨髓炎、傷寒和副傷寒等感染性疾病。
舒巴坦匹酯作為一種可以直接口服的β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑，能在胃腸道被吸收，克服了舒巴坦口服吸收差，血濃度低的缺點(diǎn)，主要用于生產(chǎn)阿莫西林舒巴坦匹酯復(fù)方制劑。隨著基本藥物制度的實(shí)施以及基本藥物的規(guī)范使用，青霉素類抗生素將成為基層臨床用抗生素的首選藥物，國(guó)內(nèi)阿莫西林市場(chǎng)需求將不斷擴(kuò)大，舒巴坦匹酯的需求也將不斷增加。
舒巴坦匹酯合成方法為：取二氧青霉烷酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加二異丙基乙胺，加氯甲基新戊酸酯，混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯層用水洗三次，用飽和氯化鈉溶液洗一次，乙酸乙酯層再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得舒巴坦匹酯，收率為65％。目前為止文獻(xiàn)上可見的最新的合成路線均為將舒巴坦鈉鹽懸浮在二甲基亞砜(DMSO)中，加入特戊酸氯甲酯，反應(yīng)混合物在20～25℃下攪拌反應(yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至5℃，滴加水結(jié)晶，過(guò)濾，得舒巴坦匹酯，收率85％。用95％乙醇精制，收率80％，總收率為68％。
用途[3]
目前舒巴坦匹酯主要用于制備產(chǎn)阿莫西林舒巴坦匹酯復(fù)方制劑。阿莫西林為廣譜半合成青霉素，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌均有較強(qiáng)的殺滅作用；舒巴坦匹酯是β 內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌和多數(shù)革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β 內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用，能增加青霉素對(duì)產(chǎn)酶的流感桿菌、大腸桿菌、克雷伯菌、變形桿菌和普魯威登菌等的抗菌活性。臨床研究表明：阿莫西林聯(lián)合舒巴坦抗菌作用明顯強(qiáng)于阿莫西林單方。
目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有阿莫西林舒巴坦匹酯片劑、膠囊劑，該藥適用于產(chǎn)酶菌株引起的下列感染性疾病：1.呼吸道感染：急、慢性支氣管炎、肺炎、耳、鼻、口腔及咽喉部感染。2.皮膚及軟組織感染：癤、癰、蜂窩組織炎、傷口感染等。3.泌尿生殖系統(tǒng)感染：尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、淋病、婦科感染等。
《中國(guó)藥典》2005年版記載中阿莫西林味微苦，舒巴坦匹酯有特臭，味微苦。兩藥配比組方后雖抗菌作用強(qiáng)于阿莫西林單方，但阿莫西林和舒巴坦匹酯在生理上均具有使人不愉悅的味道，尤其舒巴坦匹酯的特臭氣味更讓人難以接受，僅是聞到就會(huì)讓人產(chǎn)生惡心、嘔吐的不悅感覺。兩藥組合后的特殊氣味更是讓人難以接受。
目前上市的阿莫西林舒巴坦匹酯膠囊是將藥物裝于膠囊中，通過(guò)膠囊將藥物與味蕾隔離來(lái)達(dá)到掩蓋氣味的目的，但膠囊殼并非完全密封，在放置過(guò)程中藥物氣味透過(guò)膠囊殼揮發(fā)出來(lái)，當(dāng)患者打開鋁塑包裝時(shí)仍然會(huì)聞到不適氣味。阿莫西林舒巴坦匹酯片是通過(guò)包衣手段來(lái)掩蓋其氣味，該片劑初入口能夠被人們接受，但吞服后殘留在口腔中少量的藥物使得口中仍有苦澀味，舌頭略有麻木感，有很強(qiáng)的后味，從而降低病人服藥的順應(yīng)性。故有效掩蓋不愉悅的味道是患者接受和順從這類劑型的關(guān)鍵因素。
制備[1][2]
方法1： 將式(I：C8H10NNaO5S)所示的舒巴坦鈉溶解于質(zhì)量為舒巴坦鈉3～8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，滴加如式(II：C6H11ClO2)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于26～30℃下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水中結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95％乙醇洗滌，最后無(wú)水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為1∶1～1.2，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為1∶0.05～0.10
方法2：以舒巴坦鈉為起始原料，DMF為溶劑，溴化十六烷基三甲銨為相轉(zhuǎn)移 催化劑，碘化鈉為催化劑，再滴加特戊酸氯甲酯，反應(yīng)22h，反應(yīng)完畢后將反應(yīng) 液倒入到冰水中析晶，收率93%，純度85%，最后用乙醇精制，精制收率85%， 含量66.4%（以舒巴坦無(wú)水物計(jì)）
方法3：舒巴坦鈉和特戊酸氯甲酯為起始原料,DMF為溶劑，溴化十六 烷基三甲銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，再滴加特戊酸氯甲酯，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液倒入到 冰水中析晶，收率93%。
方法4：以舒巴坦酸和特戊酸氯甲酯為起始原料，在二異丙基乙胺的存在下反 應(yīng)30h，反應(yīng)完畢后再加入乙酸乙酯提取，濃縮干之后用甲醇析晶，收率74%， 再用丙酮精制，精制收率76%
主要參考資料
[1] 陳鋆;劉振香;王平;謝捷. 一種舒巴坦匹酯的制備方法. CN200910155773.6，申請(qǐng)日20091225
[2] 柴建華;劉亞林;許蓓珍 .一種舒巴坦匹酯制備及結(jié)晶方法.CN201210543747.2，申請(qǐng)日20121214
[3] 何慶國(guó);陶文猛;劉宏果;劉衡;張婭;夏彤.一種阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑及其制備方法. CN200810055428.0，申請(qǐng)日 20080718