概述【1】【3】【4】

米非司酮(mifepristone，RU486)其商品名又稱夕韻、息隱、含珠停等，化學(xué)名稱為（11β,17β)-11β-(4-二甲氨基苯基）-17-羥基-17-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-3-酮（11β,17β)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one，是炔諾酮的衍生物，有抗糖皮質(zhì)激素、抗孕激素和流產(chǎn)作用。主要應(yīng)用于終止早期妊娠與避孕，也有文獻(xiàn)報道米非司酮可用于治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥及婦科癌癥，如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌等婦科疾病。

作用機(jī)制【1】

米非司酮為分子水平的孕酮受體（PR）拮抗劑，它和PR結(jié)合而阻斷孕酮（P）發(fā)揮生理作用。人的孕酮受體由934個氨基酸組成，分子中有三個功能區(qū)：從第567個氨基酸開始為DNA結(jié)合區(qū)；激素結(jié)合區(qū)則占據(jù)分子羧基端的較大區(qū)域；其中分別有與受體二聚化及轉(zhuǎn)錄活化有關(guān)的功能區(qū)。在缺乏激素的條件下，人的孕酮受體正常與熱休克蛋白（heat-shockprotein，HSP）90及70結(jié)合。當(dāng)孕酮進(jìn)入細(xì)胞與受體結(jié)合后，首先被受體轉(zhuǎn)型，釋放熱休克蛋白，然后二聚化形成二聚體，繼之與DNA上相應(yīng)的激素反應(yīng)因子結(jié)合（hormoneresponsiveelement，HRE），啟動轉(zhuǎn)錄活化因子(transcriptionactivatedfactor，TAF)，從而通過mRNA合成蛋白質(zhì)，產(chǎn)生激素效應(yīng)。

米非司酮對孕酮受體具有很高的親和力。當(dāng)兩者結(jié)合以后，形成米非司酮＋受體＋熱休克蛋白的復(fù)合物。該復(fù)合物隨即進(jìn)入細(xì)胞核，隨后，核蛋白和熱休克蛋白結(jié)合。受體及休克蛋白和核蛋白的相互作用增強(qiáng)，從而無法和DNA作用（見圖1）。米非司酮可以引起孕酮受體的超級磷酸化，因此，即使孕酮受體和DNA結(jié)合以后，也無法完成基因的轉(zhuǎn)錄。此外，由于米非司酮的半衰期比較長，約20個小時，它可以有效的阻斷孕酮和孕酮受體結(jié)合，并自己與之結(jié)合，孕酮隨后就被原位消除掉。

圖1為米非司酮在受體水平的作用機(jī)制

藥理作用【4】

1.米非司酮抗孕酮的作用

（1）對卵泡和黃體的影響

在月經(jīng)周期的全過程或卵泡期晚期開始應(yīng)用米非司酮可減少黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，從而抑制卵泡生長，使優(yōu)勢卵泡萎縮，以致卵泡期延長，無排卵發(fā)生。若只在卵泡期的開始用藥3天或在即將排卵前用藥，則對卵泡發(fā)育和排卵無影響。若在排卵前使用本藥抑制LH峰的出現(xiàn)，卻會被外源性孕酮消除其抑制作用，說明米非司酮抑制排卵前的LH峰等通過抑制排卵前的生理性孕酮峰所致。在黃體中期有直接抑制LH脈沖幅度和頻率的作用，而有溶黃體作用。米非司酮對卵泡的發(fā)育具有直接的抑制作用，在早期卵泡可能通過對顆粒細(xì)胞中17-羥化酶活性的抑制起作用，對卵巢中晚期除直接作用外，還有抑制FSH和LH的作用。在卵泡早期對卵泡的抑制可以是暫時的，停藥后卵泡可繼續(xù)發(fā)育。米非司酮有抑制黃體功能的作用，主要抑制中、晚期黃體的功能，對黃體早期無明顯作用。大劑量時有溶黃體作用，雌激素與孕酮的分泌量明顯減少，黃體期縮短，月經(jīng)提前來潮。

（2）對子宮內(nèi)膜的作用

米非司酮對子宮內(nèi)膜的作用主要是與子宮內(nèi)膜的孕酮受體有高親和力，競爭性地阻斷了孕酮的生物活性。近年來，發(fā)現(xiàn)米非司酮能拮抗甚至逆轉(zhuǎn)孕酮對子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中組織因子表達(dá)的作用，這與誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血有關(guān)。對蛻膜組織有明顯的影響，使蛻膜細(xì)胞變性、核分裂象減少；絨毛也繼發(fā)性變性，人絨毛膜促性腺激素（HCG）下降，繼而黃體功能減退，雌激素和孕酮分泌減少；因蛻膜變性內(nèi)源性前列腺素合成分泌增加，導(dǎo)致蛻膜出血、脫落。

（3）對子宮平滑肌的作用

子宮自發(fā)活動通過孕酮和前列腺素之間平衡來調(diào)節(jié)。孕酮起安靜子宮的作用，妊娠期高濃度的孕酮抑制了子宮的活動，對胎兒發(fā)育是重要的。由于米非司酮競爭性與孕酮受體結(jié)合的能力較孕酮強(qiáng)3倍，阻斷了孕酮對子宮肌的抑制作用，增加了子宮肌層興奮的敏感性。正常孕早期宮頸膠原組織豐富，子宮頸閉合起到保胎作用，而在米非司酮作用下，孕酮受體被占，孕酮生物活性減弱，失卻了孕酮抑制膠原分解作用，引起子宮頸張力下降，因此臨床上用于藥物流產(chǎn)和引產(chǎn)。

2.抗糖皮質(zhì)激素作用

然米非司酮與GR的親和力較地塞米松高3倍，但由于血液中皮質(zhì)激素濃度極高（高于孕酮濃度1000倍），因此米非司酮只有在大劑量（一日≥3mg/kg）使用時才呈現(xiàn)抗糖皮質(zhì)激素樣作用。然而，小劑量米非司酮(一日1-2mg/kg)長期應(yīng)用，也同樣呈現(xiàn)抗糖皮質(zhì)激素作用。米非司酮抑制地塞米松引起的細(xì)胞增殖作用和GRmRNA表達(dá)，而呈現(xiàn)直接或間接抗細(xì)胞增殖作用。米非司酮抗糖皮質(zhì)激素樣作用的機(jī)制包括：（1）增強(qiáng)GR-熱休克蛋白90復(fù)合體的穩(wěn)定性，阻止糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；（2）與GR結(jié)合引起的受體構(gòu)象變化不能激活轉(zhuǎn)錄。

（1）對下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的影響
米非司酮以劑量依賴性方式影響人體下丘腦-垂體-腎上腺軸功能。由于孕酮受體（PR）和GR的C-末端氨基酸序列50%以上相同，因此抗孕酮藥物均呈現(xiàn)不同程度的抗糖皮質(zhì)激素樣活性。體外研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮與人PR和GR有一定的親和力，因此呈現(xiàn)抗孕酮和抗糖皮質(zhì)激素雙重活性，但因體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度是孕酮的1000倍，因此米非司酮只有在較高劑量的時候才有可能與GR競爭性結(jié)合，即當(dāng)血清米非司酮與皮質(zhì)激素濃度比≥10：1時，米非司酮才呈現(xiàn)明顯的抗糖皮質(zhì)激素作用。因此，治療劑量的米非司酮主要呈現(xiàn)抗孕酮效應(yīng)，大劑量時才呈現(xiàn)抗糖皮質(zhì)激素作用，故不會引起腎上腺功能損害。

（2）對乳腺、胰腺和子宮內(nèi)膜的作用
糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)正常乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞靶基因、糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶（SGK）的表達(dá)，并抑制生長因子撤退引起的細(xì)胞凋亡。米非司酮的抗糖皮質(zhì)激素作用可使細(xì)胞凋亡率提高4.5倍。

胰島素、胰島素樣生長因子-I（IGF-I）和糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)在小鼠胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用。糖皮質(zhì)激素通過受體機(jī)制呈現(xiàn)免疫抑制作用，其在表皮中的主要靶細(xì)胞為基底層細(xì)胞和朗罕細(xì)胞。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肥胖和非肥胖兒童糖皮質(zhì)激素受體平均結(jié)合力（Kd）無顯著性差異，但女性Kd明顯高于男性。Kd與年齡、血漿皮質(zhì)激素濃度和肥胖程度無關(guān)。

子宮內(nèi)膜內(nèi)GR的表達(dá)模式與雌激素受體（ER）、PR顯著不同。ER、PR表達(dá)主要存在于子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞核內(nèi)。整個月經(jīng)周期中，GR在子宮內(nèi)膜間質(zhì)中始終呈現(xiàn)高表達(dá)，在淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中也存在表達(dá)，而在子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞核內(nèi)則完全無表達(dá)。這提示，糖皮質(zhì)激素的功能可能與子宮內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜化相關(guān)。

藥代動力學(xué)【5】

米非司酮口服易吸收,生物利用度好,約40%。單次口服50mg約1小時后,血清米非司酮水平達(dá)高峰,半衰期20~25小時.不論是否妊娠,服用米非司酮后,其吸收與代謝均很迅速,20分鐘血中即可測到,達(dá)峰時間1-2小時,而血藥濃度達(dá)峰時間和峰值與劑量不成比例,故依藥代動力學(xué)觀點(diǎn),低劑量多次給藥優(yōu)于高劑量一次給藥。
米非司酮在體內(nèi)的半衰期很長,可能與其同血漿粘蛋白(一種α1酸性糖蛋白)的結(jié)合有關(guān)。因這種結(jié)合保護(hù)其免被代謝,并提供一個持續(xù)向靶細(xì)胞釋放藥物的儲存庫,可使其抗孕激素效應(yīng)增強(qiáng)。主要排泄途徑是通過糞便,尿中發(fā)現(xiàn)的量小于10%.

米非司酮的3種主要代謝產(chǎn)物為單去甲、雙去甲及丙炔醇米非司酮,亦有較弱的抗孕激素效應(yīng),口服后1小時即可測出。與其母體不同,血中代謝物濃度與劑量平行。在大鼠中單去甲和丙炔醉代謝物可中斷妊娠,其效力是米非司酮的13/,推測它們與米非司酮共同發(fā)揮作用。

米非司酮在人體的分布研究很少?？诜?00mg12~15小時后行子宮全切,在子宮肌和腹壁脂肪中發(fā)現(xiàn)米非司酮及其去甲代謝物。中期妊娠婦女單次口服600mg米非司酮后4、24和48小時,胎兒血循環(huán)和羊水中存在藥物,胎血中米非司酮的值在服藥后4小時,表明胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)此藥迅速。

應(yīng)用【2】【4】

1.終止妊娠

（1）非手術(shù)性終止早期妊娠

米非司酮與米索前列醇聯(lián)用終止早期妊娠被認(rèn)為是目前較為理想的非手術(shù)流產(chǎn)的方法，其特點(diǎn)是流產(chǎn)率高，安全性強(qiáng)，不良反應(yīng)少。應(yīng)當(dāng)注意的是米索前列醇經(jīng)陰道給藥，可能帶來感染風(fēng)險，美國和加拿大已報道4例米非司酮+米索前列醇終止妊娠后發(fā)生索氏梭菌中毒性休克綜合征，另有1例死亡。

（2）非手術(shù)性終止中期妊娠

在法國、英國和瑞典20世紀(jì)90年代中期就已批準(zhǔn)使用藥物終止中期妊娠。上海市科委通過專家鑒定，米非司酮聯(lián)合米索前列醇終止16～24周妊娠，療效確切，優(yōu)于利凡諾引產(chǎn)，可以作為一種常規(guī)方法在臨床推廣。

（3）稽留流產(chǎn)

目前認(rèn)為米非司酮單用或與前列腺素類藥物聯(lián)用，自然流產(chǎn)率高，陰道出血少，較負(fù)壓吸宮更安全，有效率達(dá)到74%～93%，明顯優(yōu)于利凡諾。用于治療停經(jīng)12～27周的稽留流產(chǎn)，總成功率97.5%，為一種有效、安全、可靠的方法。

（4）死胎引產(chǎn)

米非司酮可軟化和擴(kuò)張宮頸，可以用于胎兒宮內(nèi)死亡后引產(chǎn)，有研究表明，米非司酮單用或與米索前列醇合用效果均較好，但72h內(nèi)死胎仍未娩出，則需換用其他方式引產(chǎn)。

（5）引產(chǎn)(啟動分娩)

米非司酮配伍米索前列醇用于足月妊娠促宮頸成熟，對蛻膜及絨毛的影響較輕，尚不足以影響胎兒血供的營養(yǎng)攝取，應(yīng)用較為安全、可靠。且與以往常用的小劑量催產(chǎn)素的臨床效果比較，可明顯縮短產(chǎn)程，降低胎兒窘迫發(fā)生率、新生兒窒息率，且不會增加剖宮產(chǎn)率。

2.避孕

（1）常規(guī)避孕
研究表明，僅用米非司酮即可獲得較好的長期避孕效果。劑量超過2mg/d時，排卵將受到抑制。

（2）緊急避孕

米非司酮能夠阻止卵泡發(fā)育，抑制排卵，誘導(dǎo)卵巢的顆粒細(xì)胞凋亡，阻止胚胎發(fā)育。性交后120h內(nèi)，一次服用10mg、25mg、50mg或600mg米非司酮均能有效避孕。與其他避孕方式相比，盡管很多婦女用藥后可導(dǎo)致下次月經(jīng)時間推遲，但其他不良反應(yīng)較少。月經(jīng)推遲具有劑量依賴性，600mg或100mg劑量較25mg或10mg更易發(fā)生推遲現(xiàn)象。其實(shí)，10～25mg/片口服一次，可達(dá)到很好的避孕效果。

3.疾病治療

米非司酮具有抗內(nèi)膜增殖、停經(jīng)及抑制排卵作用，它可以用來治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌及卵巢癌等。

（1）子宮肌瘤

孕酮能促進(jìn)體細(xì)胞和肌瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而使肌瘤生長，利用米非司酮拮抗孕酮作用，可以治療子宮肌瘤。臨床研究顯示，以5～50mg/d劑量的米非司酮治療平滑肌瘤3～6個月，可使其體積縮小26%～74%，停經(jīng)率為63%～100%，痛經(jīng)、月經(jīng)過多及骨盆壓迫癥狀有所減少或減輕。較低劑量米非司酮(2.5mg/d)可改善患者生活質(zhì)量，但不能減小平滑肌瘤體積。大劑量的米非司酮(50mg，隔天使用)可迅速止血、閉經(jīng)并升高血紅素。

（2）子宮內(nèi)膜異位癥

米非司酮對子宮內(nèi)膜有抗增殖作用，可減少內(nèi)膜血管生成，子宮肌層血流減少，內(nèi)膜變薄，螺旋動脈萎縮，臨床上用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，用藥后閉經(jīng)，使病灶萎縮，疼痛緩解。一項隨機(jī)雙盲試驗評價了不同劑量米非司酮(12.5mg、25mg、50mg)對內(nèi)膜異位癥的治療效果，發(fā)現(xiàn)50mg組與低劑量組相比，患者痛經(jīng)天數(shù)減少，癥狀減輕，效果與醋酸亮丙瑞林類似，藥效在用藥1個月后明顯。

（3）子宮及卵巢腫瘤

米非司酮(200mg/d)可能對PＲ陽性子宮內(nèi)膜腺癌或肉瘤有一定效果，可使部分患者病情穩(wěn)定，由于目前數(shù)據(jù)較少，尚需進(jìn)一步研究。

（4）乳腺癌

米非司酮可能有一定的預(yù)防乳腺癌作用。早期用米非司酮(200mg/d)來治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究未取得肯定結(jié)論。米非司酮有較強(qiáng)的抗糖皮質(zhì)激素，提高腎上腺促皮質(zhì)激素及腎上腺雄激素水平的作用，后者可轉(zhuǎn)化成雌激素，對治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和前列腺癌效果不佳。實(shí)驗表明，無抗糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的孕酮拮抗劑CDB－4124比米非司酮能更有效地抑制癌細(xì)胞增殖。

（5）抑制突破性出血

用于減少單用孕激素避孕所致突破性(不規(guī)則)出血，米非司酮可誘導(dǎo)停經(jīng)，間斷使用米非司酮，已用于減少單用孕激素所致的不規(guī)則出血。當(dāng)依托孕烯預(yù)處理后的假孕小鼠應(yīng)用單劑量米非司酮后，可以刺激內(nèi)膜組織分解隨后迅速修復(fù)，這種快速修復(fù)管腔上皮完整性的功能，與有效減少單用孕激素所致子宮不規(guī)則出血有關(guān)。

3.其他

當(dāng)米非司酮在大劑量使用時，是糖皮質(zhì)激素受體有效的阻斷劑，因此可用于治療各種形式的庫欣綜合癥如腎上腺癌、異位促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型腫瘤等，以及燒傷、糖皮質(zhì)激素依賴性高血壓、關(guān)節(jié)炎、青光眼等。另外，研究表明米非司酮對對于內(nèi)源性皮質(zhì)醇有抑制作用，因此還可以用于濾過性微生物引起的疾病包括 HIV感染的治療。
 
不良反應(yīng)【2】

米非司酮的不良反應(yīng)最常見最嚴(yán)重的是引起子宮內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致大出血，其次是陰道干燥，性欲減退，潮熱，關(guān)節(jié)酸痛，少見肝功能損害，甲狀腺機(jī)能減退，痤瘡，體重增加等。長期應(yīng)用米非司酮治療性激素依賴性疾病，可以引起無對抗性雌激素環(huán)境，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生。劑量越大，時間越長，增生越明顯，甚至最終會導(dǎo)致切除子宮及附件，與服藥的最初目的相反。醫(yī)生在決定使用米非司酮減少子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)時，要向患者說明該藥的不良反應(yīng)，讓患者有心理準(zhǔn)備，也使患者提高警覺，密切配合醫(yī)生用藥。子宮內(nèi)膜異位癥的治療應(yīng)是手術(shù)剔除，配合術(shù)后服用米非司酮，用量宜為12.5mg/d，服藥期間要定期進(jìn)行B超檢查，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚，馬上停藥。此外，米非司酮用藥時，有可能會出現(xiàn)肝功能損害，用藥過程中ALT及AST超過正常上限3倍，總膽紅素超過正常上限2倍，且不能用其他原因解釋時，應(yīng)考慮停藥。

【主要參考資料】

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[5]翁梨駒.米非司酮的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志,1995(09):565-568.