背景及概述^[1]

來那替尼是由美國輝瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制藥公司開發(fā) 的一種不可逆性表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，其能選擇性抑制 EGFR家族中HER-1和HER-2，可用于治療癌，特別是受表皮生長因 子受體家族激酶影響的那些癌。所述癌包括但不限于胰腺癌、黑素瘤、 淋巴管癌、腮腺瘤、巴雷特食管癌、食道癌、頭頸癌、卵巢癌、乳腺 癌、上皮樣瘤，主要器官諸如腎、膀胱、喉、胃和肺的癌癥，結腸息 肉和結直腸癌以及前列腺癌。

制備^[1-2]

報道一、

來那替尼的制備方法，具體包括以下步驟：

(1)在三頸瓶中加入二甲亞砜3.0L，加入6-[(E)-4-(二甲胺基)-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)(358.72g,1mol,1.00eq) 與2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)(143.62g，1moL，1eq)，氮氣置換三次，將 反應體系升溫至60℃，勻速滴加溶于二甲亞砜1L的二氯甲基吡啶鹽酸 鹽(Ⅲ)(172.23g，1.05moL，1.05eq)，共滴加4小時，滴加完成后保 溫反應2小時，HPLC監(jiān)測6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基 -4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)≤0.3％；

(2)反應體系冷卻至室溫，加入氫氧化鈉(168.91g，4moL，4eq) 和碘化鈉(14.89g，0.1moL，0.1eq)，將反應體系升溫至60℃，保溫 反應15小時，HPLC監(jiān)測中間態(tài)(E)-N-{4-[3-氯-4-羥基苯胺基]3-氰基 -7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)≤0.3％；

(3)將反應體系冷至室溫，攪拌下緩慢加入水5L，有淡黃色固 體析出，攪拌2小時過濾，水1L洗濾餅，濾餅減壓50℃干燥16小時， 將得到的固體加入10L三頸瓶中，加入乙腈3L和二甲亞砜1.5L加熱回 流溶清，緩慢冷卻至室溫，有黃色固體析出，過濾，濾餅減壓50℃干 燥，得到(來那替尼)(430.21g，0.73moL，產(chǎn)率77.28％)。

報道二、

于三頸反應瓶中加入6?[(E)?4?(二甲胺基)?2?丁烯酰胺基]?7?乙氧基?4?氨基?3?喹啉甲腈 (3.4g，10mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)和甲醇25mL，升溫至50?55℃，攪拌至體系溶解均一。緩慢滴加3?氯?4?[(吡啶?2?基)甲氧基]苯甲醛(III)(3.0g，12mmol)的甲醇溶液至反應液中， 約1小時滴完。保持該溫度繼續(xù)反應3小時，TLC檢測反應結束。降溫至0?5℃，分批加入 硼氫化鈉(1.9g，50mmol)，約1小時加完。保持室溫繼續(xù)反應2小時，TLC檢測反應結束。加入稀鹽酸淬滅反應。減壓濃縮至總體積的三分之一，降溫析晶，粗品用無水乙醇重結晶，得類白色固體來那替尼4.7g，收率84.5％。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201510519709.7 一種來那替尼的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201310236931.7 來那替尼的制備方法