氟維司群是代選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD），用于未接受過(guò)內(nèi)分泌治療或輔助抗雌激素治療期間或之后復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的HR陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后乳腺癌患者。

2010年氟維司群剛進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)時(shí)，零售價(jià)格在 5458.99 元/支（注射液5ml，250mg），每28天注射一次（每次兩支，共500mg）。最新醫(yī)保價(jià)格為氟維司群4612元/盒（一盒兩支），并被納入醫(yī)保乙類目錄，相當(dāng)于每個(gè)月自費(fèi)僅需幾百元！為更多的患者帶來(lái)了治愈機(jī)會(huì)。

在剛剛結(jié)束的2021 CSCO指南大會(huì)上也重新對(duì)HR陽(yáng)性晚期乳腺癌做了調(diào)整： 

氟維司群強(qiáng)勢(shì)回歸一線治療

對(duì)于HR陽(yáng)性晚期絕經(jīng)后的患者，未經(jīng)內(nèi)分泌治療的人群，氟維司群?jiǎn)嗡幱稍瓉?lái)的Ⅱ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅰ級(jí)推薦；Ⅱ級(jí)推薦中新增氟維司群+CDK4/6抑制劑（2A）聯(lián)合治療；TAM治療失敗患者中，AI和氟維司群證據(jù)等級(jí)由1A調(diào)整為2A。

本次調(diào)整是基于MONALEESA-3研究，該研究納入了726名荷爾蒙受體陽(yáng)性且HER2受體陰性晚期乳癌患者，按2:1比例隨機(jī)進(jìn)入治療組與安慰劑組，治療組給予瑞波西利(600 mg/天; 每三周停一周) 聯(lián)合氟維司群（每4周肌肉注射500 mg），對(duì)照組給予安慰劑和氟維司群（每4周肌肉注射500 mg）。

結(jié)果顯示，在總體人群中，瑞波西利+氟維司群可以顯著改善患者PFS（20.5個(gè)月vs 12.8個(gè)月，HR=0.593)和OS；尤其是在瑞波西利+氟維司群一線治療亞組中PFS長(zhǎng)達(dá)33.6個(gè)月。 

MONALEESA-3研究的成功結(jié)果，表明了CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群卓越的療效及安全性，也為其他CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群作為停經(jīng)后HR陽(yáng)性且HER2受體陰性晚期乳癌患者的一線或二線方案試驗(yàn)的探索，立下了不錯(cuò)的典范。同時(shí)奠定了靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)于晚期HR陽(yáng)性乳腺癌患者的主導(dǎo)地位。  

什么是SERD？

與TAM究竟有何不同？

選擇性雌激素受體下調(diào)劑SERD是一種小分子，它們通過(guò)與癌細(xì)胞表面的雌激素受體（ER）相結(jié)合，降低雌激素受體的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)它們被細(xì)胞正常的蛋白降解機(jī)制降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。氟維司群是目前唯一上市的一款 SERD 藥物，與雌激素受體性拮抗劑（例如大名鼎鼎的他莫昔芬TAM）機(jī)制不同，SERD是通過(guò)介導(dǎo)雌激素受體的降解，更為全面地抑制雌激素受體的功能，并且可能解決雌激素受體突變產(chǎn)生的耐藥性。 

SERD 賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈！

誰(shuí)將率先殺出重圍？

目前，至少還有四款SERD處于3期臨床開發(fā)階段。因?yàn)榉S司群注射劑型使用時(shí)的不便，新一代SERD均為口服劑型，便于更多患者在家就能服用。

Radius公司的Elacestrant（艾拉司群），于2021年1月29日《臨床腫瘤學(xué)雜志》在線發(fā)表了RAD1901-005的報(bào)告結(jié)果：在31例可評(píng)估的患者中，有6例得到部分緩解（PR），客觀緩解率為19.4%；在47例可評(píng)估的患者中，臨床獲益率為42.6%（20例）。艾拉司群的臨床獲益與ESR1突變等位基因百分比成反比。沒有發(fā)生劑量受限毒性反應(yīng)，大多數(shù)不良事件嚴(yán)重程度為1～2級(jí)，常見惡心（33.3％），血液甘油三酯增加（25%），血磷減少（25%）。

目前，艾拉司群＋標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的三期臨床研究正在進(jìn)行，期待它的臨床結(jié)果可以為更多乳腺癌患者帶來(lái)福！

羅氏的Giredestrant（又名GDC-9545），2020年ASCO會(huì)議公布了Ib期研究結(jié)果：隊(duì)列A接受Giredestrant（100mg，每日一次）±LHRH激動(dòng)劑方案；隊(duì)列B接受Giredestrant（100mg）+哌柏西利（125mg，21天治療/7天停藥）±LHRH激動(dòng)劑方案。在可評(píng)估的12例患者中，通過(guò)治療前后的配對(duì)活檢，觀察到ER（83%），PR（88%），Ki67（75%）蛋白水平和ER通路標(biāo)志評(píng)分（67%）的降低。先前接受氟維司群治療的患者，以及入組時(shí)可檢測(cè)到的ESR1突變的患者均觀察到臨床獲益。

賽諾菲的SAR439859也是一款口服有效的SERD，已列為重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目。它在治療此前接受過(guò)多種療法的患者中已經(jīng)表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。 

阿斯利康也有一款名為AZD9833的口服SERD，結(jié)果顯示AZD9833在300mg時(shí)，ORR達(dá)20%。該藥處于早期臨床研究階段 (NCT02248090)，3期臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧形撮_始招募患者。

SERD的發(fā)展目前還很新，期待新一代SERD藥物上市，為更多乳腺癌患者帶來(lái)新曙光！ 

參考資料

[1] Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18:47 

[2] Bundred N. Preclinical and clinical experience with fulvestrant (Faslodex) in postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced breast cancer. Cancer Invest 2005; 23:173

[3] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO) 乳腺癌診療指南 2020 [J]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社

[4] McDonnell DP, Wardell SE, Norris JD. Oral Selective Estrogen Receptor Downregulators (SERDs), a Breakthrough Endocrine Therapy for Breast Cancer. J Med Chem 2015; 58:4883