背景及概述^[1]

Fmoc-L-纈氨酸是一種氨基酸衍生物，可由L-纈氨酸與氯甲酸-9-芴基甲酯一步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備伐昔洛韋。

制備^[1][3]

報(bào)道一、

取500mL的反應(yīng)瓶，分別向反應(yīng)瓶中加入手性氨基酸S-3a(4.5g,38.8mmol)、二氧六環(huán)(40mL)和10％碳酸鈉(100mL)，將反應(yīng)瓶置于冰浴中，機(jī)械攪拌，向滴液漏斗中加入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g,38.8mmol)和二氧六環(huán)(100mL)，緩慢滴入反應(yīng)瓶，逐漸恢復(fù)至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)完成后加水100mL，用50mL乙醚萃取三次，取水相放入冰浴中冷卻，加1M稀HCl至PH為1。水溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次。油相合并后用硫酸鎂干燥，過濾旋干后得到中間體S-4a，即Fmoc-L-纈氨酸(12.6g,96％)。白色固體.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.36(dt,J＝34.8,7.2Hz,4H),5.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.42(d,J＝6.8Hz,2H),4.36-4.33(m,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),2.27-2.21(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,2H).

報(bào)道二、

將L-纈氨酸為0.94克(0.008摩爾)固體溶于10％碳酸鈉溶液中，攪拌使L-纈氨酸固體充分溶解，在20～30℃，滴加溶于甲苯(2～205毫升)地 9-芴甲氧羰基氯(2.10克，0.008摩爾)溶液，滴加30～60分鐘，滴加 結(jié)束，在20～30℃攪拌1～8小時，加30～200毫升水稀釋，用乙酸正丁 酯(80毫升)萃取除去過量的9-芴甲氧羰基氯，所得水相用濃鹽酸酸 化至PH＝0.5～3.5，然后用乙酸正丁酯(80毫升)萃取，所得油相用水 洗滌除去鹽酸，油相濃縮除去乙酸正丁酯溶劑，白色結(jié)晶析出，過濾，干 燥得產(chǎn)物Fmoc-L-纈氨酸2.36克，得率為86.9％，熔點(diǎn)：143～144℃。

應(yīng)用^[2]

CN200710092592.4報(bào)道了被保護(hù)的伐昔洛韋，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制備方法。本發(fā)明還涉及一種制備伐昔洛韋的方法，所述方法包括以下步驟：用偶聯(lián)劑使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋發(fā)生偶聯(lián)，形成被保護(hù)的伐昔洛韋，然后使被保護(hù)的伐昔洛韋脫保護(hù)，形成伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及鹽酸伐昔洛韋的制備及純化。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201611080343.9 一種手性噁唑啉類NNP型配體及其合成方法和應(yīng)用

[2] CN200710092592.4伐昔洛韋或其藥學(xué)上可接受鹽的制備

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN02150810.0 Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸的合成方法