背景及概述^[1]

2，4，5-三氟苯乙酸是一種白色固體，用于合成治療II型糖尿病的新藥sitagliptin的中間體，sitagliptin是Merck公司最新上市的首個(gè)DPP-IV抑制劑，其治療II型糖尿病的療效好、副作用小、安全性和耐受性好，具有廣闊的市場前景。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

步驟1：2，4，5-三氟芐基氯化鎂的制備

在250mL的三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)室溫下依次加入四氫呋喃120mL、鎂屑(7.2g，0.45mol)，攪拌下先緩慢滴加入1，2-二溴乙烷(0.56g，0.003mol)待溫度升至30℃，緩慢滴加2，4，5-三氟芐氯(9g，0.05mol)待溫度升至60℃后再繼續(xù)緩慢滴加2，4，5-三氟芐氯(45g，0.25mol)保持溶液微沸，滴加完畢后回流反應(yīng)5-6h，待鎂屑基本消失，即制得2，4，5-三氟芐基氯化鎂。

步驟2：2，4，5-三氟苯乙酸的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向?qū)嵤├?中得到的含2，4，5-三氟芐基氯化鎂61g的反應(yīng)液中分批加入固體干冰10g×3，每隔3小時(shí)加入一次，控制反應(yīng)溫度在0℃-15℃。待干冰完全加入后控溫0℃-28℃反應(yīng)3-4h，然后，將反應(yīng)液緩慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中，用乙酸乙酯30g×3提取水相，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌40g×2，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后過濾，慮液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2，4，5-三氟苯乙酸粗品用無水甲醇140mL重結(jié)晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50.7g。

報(bào)道二、

步驟1：制備2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，氰基乙酸乙酯(0.13mol)加入到含有氫化鈉（0.13mol,含量60%）的N-甲 基吡咯烷酮（30.0mL）中，當(dāng)氣體放完后，加入1,2,4,5-四氟苯（0.0439mol），將反應(yīng)體 系密閉，加熱到120℃，反應(yīng)24小時(shí)。加入水75mL，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相減壓脫溶劑， 得到7.47克黃色透明液體，產(chǎn)率70%。經(jīng)測試，黃色透明液體為2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯，核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.42-7.37(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.96(s,1H),4.31(q, 2H),1.33(t,3H).

步驟2：制備2,4,5-三氟苯乙酸（堿性條件）

2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯0.90克（3.70mmol），加入氫氧化鈉0.97克（24.25 mmol）、水80.0mL，加熱回流6小時(shí)，再加入1mol/L稀鹽酸酸化，析出白色固體，過濾， 得到2,4,5-三氟苯乙酸0.53克，產(chǎn)率75%，熔點(diǎn)75-77℃。2,4,5-三氟苯乙酸的核磁數(shù)據(jù)為：1H NMR(400Hz,CDCl3):δ12.57（s,1H）,7.53-7.47 (m,2H),3.63(s,2H).

報(bào)道三、

步驟1：2，4，5?三氟苯乙酮的制備

在反應(yīng)釜中加入1摩爾的1，2，4?三氟苯原料和2.5摩爾的三氯化鋁，開啟攪拌.控制溫度不超過40℃的情況下，滴加2.5摩爾的乙酰氯。滴加完畢后，慢慢升溫至100～110℃，TLC檢測反應(yīng)，直至1，2，4?三氟苯原料點(diǎn)消失。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入到冰水混合物中，攪拌，靜置分層。分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥后蒸干溶劑得到黃色至深黃色油狀物，收率93％。該油狀物不用純化，直接用于下一步反應(yīng)。

步驟2：硫代2，4，5?三氟苯乙酸酰胺的制備

在反應(yīng)釜中加入1摩爾的2，4，5?三氟苯乙酮、1.5摩爾的硫、1.5摩爾的二甲胺鹽酸鹽和1.5摩爾的醋酸鈉于400mL的N，N?二甲基甲酰胺中，開啟攪拌。慢慢加熱到100℃，反應(yīng) 3～4小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)，直至2，4，5?三氟苯乙酮原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，過濾，濾餅用水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得硫代2，4，5?三氟苯乙酸酰胺，收率90％。

步驟3：2，4，5?三氟苯乙酸的制備

將1摩爾的硫代2，4，5?三氟苯乙酸酰胺加入到70％乙醇(1L)和50％氫氧化鈉溶液(200mL)組成的混合溶劑中，開啟攪拌，加熱至回流，反應(yīng)4～5小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)，直至原料點(diǎn)消失。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液加水適量，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1～2，析出固體，抽濾，得2，4，5?三氟苯乙酸粗品。粗品用60％乙醇重結(jié)晶，得2，4，5?三氟苯乙酸精品，收率80％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201010153098.6 一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201310369471.5 一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200710020333.0 制備2,4,5-三氟苯乙酸的新方法【公開】/制備2,4,5-三氟苯乙酸的方法【授權(quán)】