一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)測(cè)試了拓?fù)涮婵蹬c藥物berzosertib的組合，該藥物抑制一種有助于修復(fù)癌細(xì)胞中受損DNA的蛋白質(zhì)。

研究人員已經(jīng)確定了兩種藥物的組合，它們可以縮小一些小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的腫瘤，小細(xì)胞肺癌是肺癌中最具侵略性的一種類型。許多SCLC患者對(duì)化療和/或免疫療法的初期治療有反應(yīng)。但是癌癥通常會(huì)復(fù)發(fā)，并且對(duì)其他化療無反應(yīng)。在這一點(diǎn)上，該疾病通常在幾周內(nèi)致命。

新的聯(lián)合療法包括已被FDA批準(zhǔn)用于某些SCLC患者的化學(xué)療法拓?fù)涮婵担℉ycamtin），以及ATR抑制劑berzosertib，該蛋白質(zhì)可幫助修復(fù)受損的DNA。

根據(jù)4月12日在《癌細(xì)胞》雜志上發(fā)表的結(jié)果，在一項(xiàng)由NCI支持的臨床試驗(yàn)中，該聯(lián)合療法可縮小25例SCLC患者中的9例（36％）的癌癥，這些患者的癌癥在早期治療后已經(jīng)復(fù)發(fā)。此外，在對(duì)初期化療有抗藥性的6名腫瘤患者中，有4名（67％）對(duì)聯(lián)合治療有反應(yīng)，這些反應(yīng)平均持續(xù)超過6個(gè)月。

NCI癌癥研究中心的首席研究員醫(yī)學(xué)博士Anish Thomas說：“我們對(duì)癌癥化療產(chǎn)生耐藥性的患者的反應(yīng)感到非常驚訝?！?“了解到這些患者可以繼續(xù)接受聯(lián)合治療數(shù)月是該研究中最令人興奮的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

基于“概念驗(yàn)證”臨床試驗(yàn)的結(jié)果，已經(jīng)啟動(dòng)了兩項(xiàng)新研究

NCI正在進(jìn)行一項(xiàng)2期隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)將比較復(fù)發(fā)的SCLC患者將聯(lián)合療法與單獨(dú)使用拓?fù)涮婵档寞熜нM(jìn)行比較。該試驗(yàn)包括另一組患有小細(xì)胞癌的患者，這些患者的癌細(xì)胞在除肺外的其他器官（如膀胱和子宮頸）中出現(xiàn)。

尋找SCLC的聯(lián)合療法

當(dāng)前研究的目的是確定一種藥物組合，其中包括拓?fù)涮婵档葐为?dú)的拓?fù)涮婵蹈行?。Thomas博士說：“在這種疾病中，聯(lián)合療法比單一藥物效果更好?！?“我們希望以現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)療法為基礎(chǔ)，因此我們著手尋找一種可以與拓?fù)涮婵到M合使用的藥物?！?/p>

拓?fù)涮婵档然瘜W(xué)療法藥物會(huì)破壞分裂細(xì)胞的DNA，這可能導(dǎo)致快速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞死亡并縮小腫瘤。研究小組寫道，但在某些患者中，化學(xué)療法不起作用，這可能是由于腫瘤細(xì)胞有效修復(fù)DNA損傷的能力所致。

Thomas博士說：“大多數(shù)SCLC患者對(duì)化學(xué)療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合都有很好的初期反應(yīng)?！?“但是不幸的是，這種反應(yīng)非常短暫，在大多數(shù)患者中，癌癥會(huì)在3或4個(gè)月后復(fù)發(fā)?！?/p>

當(dāng)癌癥復(fù)發(fā)時(shí)，它傾向于對(duì)其他治療產(chǎn)生耐藥性。Thomas博士說：“我們認(rèn)為腫瘤可能具有修復(fù)DNA的內(nèi)在能力，這可以解釋腫瘤的快速?gòu)?fù)發(fā)。”

為了找到一種療法，當(dāng)與拓?fù)涮婵德?lián)合使用時(shí)，能夠阻斷腫瘤細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力，研究人員與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）所屬的美國(guó)國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS）的同事合作。

NCATS具有一種稱為矩陣組合篩選的機(jī)器人篩選技術(shù)，該技術(shù)可以快速評(píng)估多種藥物和藥物組合對(duì)實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的癌細(xì)胞的影響。NCATS臨床前創(chuàng)新部門的另一位研究者Craig Thomas博士在新聞稿中指出，這些篩選的結(jié)果可以幫助研究人員優(yōu)先考慮可能的組合療法。

對(duì)于當(dāng)前的研究，研究人員篩選了數(shù)千種可能性。在最有希望的結(jié)果中，是拓?fù)涮婵岛脱芯坑盟幬颾erzosertib的組合，后者阻斷了一種稱為ATR的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)在DNA修復(fù)中起著重要作用。

NCATS臨床創(chuàng)新部門的研究人員Michele Ceribelli博士指出，阻斷ATR蛋白意味著癌細(xì)胞無法有效修復(fù)由化學(xué)療法引起的DNA損傷。Ceribelli博士補(bǔ)充說，這有可能使化療更有效。

在小細(xì)胞肺癌患者中測(cè)試組合

在涉及25名SCLC患者的臨床試驗(yàn)中，研究人員觀察到腫瘤對(duì)初期化療有反應(yīng)的患者以及對(duì)初期化療無反應(yīng)的患者對(duì)該藥物組合的反應(yīng)。

六名癌癥患者中有三名（33％）對(duì)初期化療耐藥，在開始治療后繼續(xù)接受聯(lián)合治療而其癌癥一年以上沒有進(jìn)一步發(fā)展，其中一例為13個(gè)月，另一例為24個(gè)月。

Thomas博士說，在化療耐藥的小細(xì)胞肺癌患者中，這種持久的反應(yīng)是值得注意的，因?yàn)檫@些腫瘤很少單獨(dú)用拓?fù)涮婵抵委煛?/p>

研究人員報(bào)告說，中位總生存期（直到死亡的時(shí)間）為8.5個(gè)月，并指出研究中超過三分之一的患者曾接受過多次治療。

聯(lián)合治療最常見的副作用包括貧血，淋巴細(xì)胞（一種白細(xì)胞）數(shù)量低于正常水平以及血液中血小板數(shù)量低于正常水平。

兩種藥物都是靜脈注射?！皟煞N藥物的給藥順序很重要，”阿尼什·托馬斯（Anish Thomas）博士說?！霸趯?shí)驗(yàn)室中，我們發(fā)現(xiàn)最有效的策略是將兩種藥物一起服用，并且在臨床試驗(yàn)中使用了相同的劑量策略。”

研究小組寫道，結(jié)果需要在正在進(jìn)行的更大的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。

擴(kuò)大試驗(yàn)范圍以包括其他小細(xì)胞癌

在試驗(yàn)過程中，研究人員擴(kuò)大了研究范圍，納入了10名患有小細(xì)胞癌的患者，這些小細(xì)胞癌在肺部外出現(xiàn)并且在初期治療后變得更糟。這些患者中的一些對(duì)聯(lián)合療法也有反應(yīng)?！斑@些腫瘤類似于肺部的小細(xì)胞癌，而且具有同樣的侵襲性，”艾尼絲·托馬斯（Anish Thomas）博士說。

為了更好地理解為什么患有肺部或其他器官小細(xì)胞癌的患者對(duì)聯(lián)合療法有反應(yīng)或沒有反應(yīng)，研究人員分析了治療前收集的腫瘤樣本中某些基因的表達(dá)。

Thomas博士說：“我們能夠鑒定出一組更可能對(duì)聯(lián)合療法產(chǎn)生反應(yīng)的腫瘤患者?！?“這些腫瘤的特征是某些基因的表達(dá)，包括與細(xì)胞快速生長(zhǎng)和修復(fù)受損DNA有關(guān)的基因?！?/p>

大多數(shù)SCLC都被視為同一疾病，但是這項(xiàng)新研究表明該疾病可能包括各種分子亞型。托馬斯博士說，這些發(fā)現(xiàn)“是朝著能夠預(yù)測(cè)哪些SCLC患者最有可能從某些治療中受益的方向邁出的一步?！?/p>