圖1. 氫鍵骨架的發(fā)展。圖片來源：JACS

作者首先介紹了該催化劑的合成方法，商品化的方酰胺酯與胺類化合物發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體2，中間體2在Lawesson試劑的參與下生產(chǎn)硫代中間體3，中間體3再與手性胺發(fā)生取代反應(yīng)得到最終的催化劑A-E（圖2）。與O-方酰胺相比，S-方酰胺的溶解度更好。如催化劑F在室溫條件下于甲苯中只有小于0.1 mg/mL的溶解度，而E卻有大于3 mg/mL的溶解度。作者通過理論計(jì)算、NMR表征等方法發(fā)現(xiàn)S-方酰胺比相應(yīng)的O-方酰胺的酸性高4?5個(gè)數(shù)量級(jí)。

圖2. 催化劑合成。圖片來源：JACS

為了對(duì)硫代方酰胺的結(jié)構(gòu)有更加深入的了解，作者培養(yǎng)了催化劑A的單晶（圖3），經(jīng)觀察A有兩個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，其中一個(gè)就是如下圖所示的二甲胺基指向前方的結(jié)構(gòu)。兩個(gè)異構(gòu)體N?H鍵的氫原子距離分別為2.43 ?和2.64 ?，而硫脲和O-方酰胺的距離分別為2.1 ?和2.7 ?。Hartree-Fock計(jì)算相同的結(jié)構(gòu)得到的兩個(gè)氫之間的距離是2.60 ?，得出的結(jié)論是較小的兩個(gè)氫之間的距離是由于硫原子的相互作用，而不是晶體中其它作用力導(dǎo)致的（圖3）。

圖3. 晶體結(jié)構(gòu)。圖片來源：JACS

作者隨后選擇硝基烯烴4a和巴比妥酸5a作為模板底物考察一系列的反應(yīng)條件。首先是固定甲苯作為溶劑，考察了催化劑A-F，權(quán)衡轉(zhuǎn)化率和對(duì)映選擇性，催化劑E給出的催化結(jié)果，以>98%的轉(zhuǎn)化率和97%的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物6a。作者隨后對(duì)溶劑和催化劑的用量進(jìn)行了篩選，的反應(yīng)條件是：E作為催化劑，甲苯作為溶劑于室溫條件下反應(yīng)（圖4）。

圖4. 條件篩選。圖片來源：JACS

在條件下，作者對(duì)底物的普適性進(jìn)行了研究，考察了R1和R2取代基對(duì)反應(yīng)的影響（圖5）。從結(jié)果可以看出，不管R1和R2是（雜）芳基取代基還是烷基取代基，不管芳香環(huán)取代基在鄰位、間位，還是對(duì)位，不管取代基是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，都能以良好的產(chǎn)率（88-99%）、優(yōu)秀的對(duì)映選擇性（72-98.5%）得到目標(biāo)產(chǎn)物6a-6p。反應(yīng)對(duì)脂肪族硝基烯烴和大位阻的芳基硝基烯烴底物而言，反應(yīng)時(shí)間要更久。產(chǎn)物的構(gòu)型通過6f的氯代產(chǎn)物7f的晶體結(jié)構(gòu)得以確定（圖6）。

圖5. 底物拓展。圖片來源：JACS

圖6. 晶體結(jié)構(gòu)。圖片來源：JACS

總結(jié)

本文報(bào)道了Rawal教授團(tuán)隊(duì)首例硫代方酰胺的合成和巴比妥酸對(duì)硝基烯烴的加成反應(yīng)，高效合成了一系列手性巴比妥酸類衍生物。與O-方酰胺相比，S-方酰胺不管是活性還是溶解度都更具有優(yōu)勢(shì)。

原文：

Development of Chiral, Bifunctional Thiosquaramides: Enantioselective Michael Additions of Barbituric Acids to Nitroalkenes 

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5297-5300, DOI: 10.1021/jacs.7b01115