背景及概述^[1]

4-溴-2,5-二氟苯甲酸是一種有機(jī)中間體，可由1,4-二溴-2,5-二氟苯為原料與1,4-二溴-2,5-二氟苯拔氫后與干冰反應(yīng)制備得到。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

將于干冰-丙酮浴中冷卻的1,4-二溴-2,5-二氟苯(640mg,2.35mmol)在無水乙醚(10mL)中的溶液用2.5M正丁基鋰/己烷(1.04mL,2.59mmol)逐滴處理。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后用一片干冰處理。5分鐘后移除冷卻浴并將混合物再攪拌30分鐘，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ肊tOAc和水洗滌該混合物。分出有機(jī)相并用飽和NaHCO₃水溶液洗滌兩次。用1MHCl水溶液酸化合并的有機(jī)相，用DCM萃取兩次，將合并的有機(jī)相干燥并濃縮，得到4-溴-2,5-二氟苯甲酸，其為白色固體(297mg,53％產(chǎn)率)。

報(bào)道二、

將1，4-二溴-2，5-二氟苯(51.2g，188mmol)溶解于1，2-二乙氧基乙烷(400ml)，在氮?dú)獯嬖谙隆?78℃下緩慢滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(76.0ml，190mmol)。將反應(yīng)溶液在-78℃下攪拌30分鐘后，加入干冰，再攪拌30分鐘。緩慢升溫至室溫后，向反應(yīng)液中加入水(200ml)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用10％碳酸鈉水溶液(200ml×2)洗滌后，將所得的水層合并，用1N鹽酸調(diào)整為酸性，對(duì)析出的黃色固體進(jìn)行過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(30.0g，67％)。¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.90-7.87(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)；MS(ESI)m/z191(M+H-44)+

報(bào)道三、

部分A.4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯

在-10℃將正丁基氯化鎂的溶液(2MTHF溶液)(19.9mL，39.7mmol)添加到正丁基鋰(2.5M己烷溶液)(31.8mL，79.4mmol)在無水甲苯(40mL)中的溶液中。調(diào)整添加速率以將內(nèi)部溫度保持在低于-5℃。在-10℃將所得混合物攪拌0.5小時(shí)。然后，以這樣的將內(nèi)部溫度維持在低于-5℃的速率添加1,4-二溴代-2,5-二氟苯(25.4g，93.4mmol)在無水甲苯(80mL)中的溶液。然后，在-10℃將混合物攪拌2小時(shí)。隨后，以這樣的將內(nèi)部溫度維持在低于-5℃的速率添加二碳酸二叔丁酯(25.9g，0.12mol)在甲苯(40mL)中的溶液。然后使混合物經(jīng)過2.5小時(shí)的時(shí)間逐漸地從-10℃升溫到10℃。然后添加10％檸檬酸水溶液(175mL)，并且分離各相。將有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液(175mL)洗滌，經(jīng)過硫酸鎂干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯，它直接用于下一步中。

部分B.4-溴-2,5-二氟苯甲酸

在0℃將三氟甲磺酸(125mL)添加到4-溴代-2,5-二氟苯甲酸叔丁酯(27.4g，93.4mmol)在二氯甲烷(125mL)中的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮。然后將半飽和鹽水(100mL)添加到殘余物中，并且使用二氯甲烷(2×90mL)萃取混合物。將有機(jī)層合并，并且使用1N氫氧化鈉水溶液(1×90mL和1×50mL)萃取產(chǎn)物。然后使用3N鹽酸水溶液(80mL)將合并的水層酸化，并且使用EtOAc(3×100mL)萃取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)層經(jīng)過硫酸鎂，過濾，并且在減壓下濃縮，得到呈固體狀的4-溴代-2,5-二氟苯甲酸(13.1g，59％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.78(dd,J＝8.63,6.23Hz,1H),7.90(dd,J＝9.72,5.58Hz,1H),13.72(brs,1H)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201580070254.3三環(huán)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體化合物

[2][中國發(fā)明]CN201480059676.6磺酰胺衍生物及其藥物用途

[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201480007024.8咪唑并吡啶化合物及其用途