背景及概述^[1]

7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉是伯舒替尼中間體。由美國惠氏制藥公司(Wyeth Pharmaceuticals)研發(fā)的伯舒替尼(bosutinib)于 2010年9月經(jīng)歐盟批準(zhǔn)作為“孤兒藥”用于治療慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，該藥 又經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Bosulif。2013年3月27日歐洲食品 藥品監(jiān)督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。

制備^[1]

步驟1、4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在50L搪瓷反應(yīng)釜中加入33L1-甲基-2-吡咯烷酮，攪拌下依次加入3.30kg4-氯-6-甲氧基-7-羥基-3-喹啉甲腈、6.65kg1-溴-3-氯丙烷、5.83kg無水碳酸鉀、99g二苯并-18-冠-6-醚(4-氯-6-甲氧基-7-羥基-3-喹啉甲腈與1-溴-3-氯丙烷的摩爾比為1:3)；氮?dú)獗Ｗo(hù)下控溫30℃-40℃攪拌反應(yīng)約4h以上，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)至4-氯-6-甲氧基-7-羥基-3-喹啉甲腈斑點(diǎn)消失；反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至200L搪玻璃反應(yīng)釜中，控溫25-40℃攪拌下緩慢加入66L純化水Ⅰ；加畢控溫25-35℃攪拌30min；甩濾，所得固體分別用10L純化水洗滌3次并甩濾；所得濕品45-55℃鼓風(fēng)干燥12h，得到黃色粉末4.00kg，收率91.4％。

步驟2、7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在30L玻璃反應(yīng)釜中加入20L二甲基乙酰胺，攪拌下依次加入3.70kg2,4-二氯-5-甲氧基苯胺、1.48kg吡啶鹽酸鹽、4.00kg4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩爾比為2:3)，攪拌加熱控溫90-100℃反應(yīng)3h以上，TLC跟蹤監(jiān)控至中間體1斑點(diǎn)消失。反應(yīng)液降溫至20-30℃，轉(zhuǎn)移至200L搪玻璃反應(yīng)釜，加入40L乙酸乙酯，攪拌下緩慢加入75L純化水，加入1M鹽酸(400mL濃鹽酸與4.5L純化水配制)調(diào)節(jié)pH值至2，攪拌30min，甩濾，濾餅分別用12L純化水、12L純化水、12L乙酸乙酯洗滌；固體加入20L乙酸乙酯中，攪拌打漿30min后甩濾，固體用4L乙酸乙酯洗滌；所得濕品研碎，35℃-40℃真空干燥12h，得到黃色粉末5.3kg，收率為88.3％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201410546745.8 一種博舒替尼的制備方法