精神科臨床工作中,苯海索(安坦)如同“咖啡伴侶”一般,常與抗精神病藥聯(lián)用,用于改善甚至預(yù)防此類藥物所致錐體外系反應(yīng)(EPS)。然而近年來,圍繞苯海索的使用也出現(xiàn)了很多爭(zhēng)議,包括濫用、撤藥癥狀及認(rèn)知副作用等。
以下對(duì)苯海索臨床應(yīng)用的相關(guān)知識(shí)點(diǎn)及注意事項(xiàng)進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。
一、錐體外系反應(yīng)(EPS)
基于多巴胺(DA)假說,抗精神病藥主要通過阻斷腦內(nèi)D2受體發(fā)揮抗精神病效應(yīng)[1]。然而,抗精神病藥進(jìn)入體內(nèi)后被均勻地輸送至全腦,并不僅僅阻斷中腦邊緣DA通路的D2受體,而阻斷其他DA通路可引發(fā)一系列治療效應(yīng)外的副作用[2]。
例如,當(dāng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體被阻斷時(shí),多巴胺能及膽堿能的動(dòng)態(tài)平衡發(fā)生紊亂,膽堿能相對(duì)亢進(jìn),進(jìn)而產(chǎn)生非常類似于帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn),此類副作用有時(shí)也被稱為“藥源性帕金森綜合征”。由于黑質(zhì)-紋狀體通路是錐體外神經(jīng)系統(tǒng)的一部分,故此類運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也被稱為錐體外系反應(yīng)(EPS)[2]。
EPS通常包括急性肌張力障礙、震顫、靜坐不能及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等。這些癥狀對(duì)患者造成了顯著的痛苦,甚至直接影響治療依從性[1]。
二、苯海索及其歷史
苯海索是一種中樞抗膽堿抗帕金森病藥,作用機(jī)制為選擇性阻斷紋狀體膽堿能神經(jīng)通路,從而有利于恢復(fù)腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡,改善患者的帕金森癥狀[3]。
2003年6月25日,苯海索正式獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn),用于治療各種類型的帕金森綜合征。然而早在1949年,苯海索即已出現(xiàn)在了帕金森病的臨床研究中。多年以來,苯海索積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),其療效已得到充分驗(yàn)證,可顯著降低動(dòng)眼危象、痙攣性收縮、各種運(yùn)動(dòng)障礙等EPS的發(fā)作頻率及時(shí)長(zhǎng)[4]。
苯海索口服后吸收快而完全,可透過血腦屏障,口服1小時(shí)起效,作用持續(xù)6-12小時(shí)[3]。因此,該藥既可用于長(zhǎng)期醫(yī)囑,也常按需使用。不夸張地說,苯海索對(duì)于抗精神病藥治療的順利開展及提高治療依從性發(fā)揮了重要作用,尤其是那些對(duì)于EPS較敏感的初治患者。
三、臨床問題
然而,苯海索的臨床應(yīng)用也帶來了一系列問題,例如:
1. 作為解藥,自身也有不良反應(yīng)
是藥三分毒。苯海索說明書對(duì)不良反應(yīng)的描述如下[3]:常見口干、視物模糊等,偶見心動(dòng)過速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等。長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺、意識(shí)混濁。
然而,一項(xiàng)發(fā)表于《中國(guó)藥物警戒》的研究[5]對(duì)9家雜志15年來刊發(fā)的38例病例報(bào)告及研究者所在醫(yī)院的11例病例報(bào)告進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),除上述不良反應(yīng)外,新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)/事件還包括幻視、恐懼、被害妄想、行為紊亂、譫妄、過敏、停藥反應(yīng)、癱瘓、耳聾、發(fā)熱、心跳驟停等。
這些不良反應(yīng)/事件中有67.35%在5天內(nèi)出現(xiàn),79.59%在30天內(nèi)出現(xiàn),長(zhǎng)期用藥者可出現(xiàn)依賴。盡管發(fā)生率未知,但敏感個(gè)體仍須引起重視,尤其是精神副作用容易與原有精神癥狀相混淆,可能對(duì)治療造成干擾。
由于其抗膽堿能效應(yīng),苯海索禁用于青光眼、尿潴留及前列腺肥大患者[3]。老年人及有腦器質(zhì)性病變者對(duì)抗膽堿能效應(yīng)更為敏感,應(yīng)慎用。一些傳統(tǒng)抗精神病藥本身即具有較強(qiáng)的抗膽堿能效應(yīng),與苯海索聯(lián)用時(shí)需謹(jǐn)慎[6]。
2. 認(rèn)知損害:老藥的新煩惱
精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能的損害,且被視為區(qū)別于陽性癥狀、陰性癥狀之外而獨(dú)立存在[1]。認(rèn)知損害與工作、社會(huì)關(guān)系和獨(dú)立生活等領(lǐng)域的功能存在密切關(guān)系[1],正逐漸成為研究熱點(diǎn)。
大量證據(jù)顯示,毒蕈堿M1受體拮抗作用與認(rèn)知損害的關(guān)系密切[7]。2016年發(fā)表于JAMA Neruol.的一項(xiàng)研究[7]顯示,認(rèn)知功能正常的老年受試者中,使用中高效價(jià)抗膽堿能藥物者的韋氏記憶量表及連線測(cè)驗(yàn)B部分表現(xiàn)更差,PET提示糖代謝水平低,MRI提示減少腦容量及海馬體積的減少,并伴腦室擴(kuò)大。
一項(xiàng)今年的研究進(jìn)一步顯示,相比于總分<4的患者,抗膽堿能藥物量表(ADR)總分≥4的精神分裂癥患者認(rèn)知表現(xiàn)顯著更差。ADS量表基于抗膽堿能效應(yīng)及相關(guān)副作用將常用藥物分為0-3級(jí)共4個(gè)等級(jí),而苯海索被歸入3級(jí)(最高)藥物。作者認(rèn)為,針對(duì)精神分裂癥患者使用包含抗膽堿能藥物的治療方案時(shí),需考慮到潛在的認(rèn)知損害效應(yīng),尤其是聯(lián)用多種抗膽堿能藥物時(shí)。
3. 撤藥反應(yīng):膽堿能平衡被打破
作為抗膽堿藥,苯海索在長(zhǎng)期使用過程中,可導(dǎo)致機(jī)體膽堿能代償性增強(qiáng),以適應(yīng)苯海索對(duì)抗膽堿的藥理作用,并達(dá)到一種新的平衡。一旦停止使用苯海索時(shí),這種平衡被破壞,“后天”增強(qiáng)的膽堿能即可造成各種不適,即撤藥反應(yīng)[9]。
國(guó)內(nèi)有研究者對(duì)67例停用苯海索的受試者進(jìn)行了觀察[10]。這些受試者連續(xù)服用苯海索平均8個(gè)月,劑量平均9mg/d;撤藥至出現(xiàn)戒斷反應(yīng)的時(shí)間為1-6天,平均4天。67例都有強(qiáng)烈服用苯海索的要求,伴焦慮、乏力、睡眠障礙、易激惹、心悸等神經(jīng)癥樣癥狀18例(27%),伴抑郁、幻覺、行為紊亂等精神病性癥狀12例(18%),同時(shí)伴有神經(jīng)癥樣和精神病性癥狀37例(55%)。
撤藥反應(yīng)的臨床表現(xiàn)一般為所用藥物作用機(jī)制相反的癥狀。苯海索為中樞抗膽堿能藥物,撤藥癥狀多為膽堿能受體超敏現(xiàn)象,符合撤藥反應(yīng)的一般規(guī)律。戒斷綜合征是在藥物依賴的基礎(chǔ)上出現(xiàn),是成癮物質(zhì)的概念;而撤藥反應(yīng)是在治療過程中停藥過快不適應(yīng)所致,是非成癮物質(zhì)的概念,兩者不可混為一談[11]。
4. 濫用傾向:尤其是預(yù)防性使用及長(zhǎng)期聯(lián)用
苯海索針對(duì)EPS療效確鑿,可有效解除患者痛苦,這也造成了該藥的濫用,主要包括:
(1)預(yù)防性地使用:只要一用抗精神病藥物,便同時(shí)服用苯海索, 而不管有無錐體外系癥狀存在;
(2)長(zhǎng)期合并使用:無論當(dāng)前患者是否仍存在明顯的錐體外系癥狀,無論抗精神病藥物為治療量或是維持量,一律聯(lián)用苯海索;
(3)應(yīng)患者或家屬的要求而用藥:一些慢性患者在長(zhǎng)期服用此藥后一旦撤藥即“難以忍受”,強(qiáng)烈要求聯(lián)用[12]。
針對(duì)苯海索的預(yù)防性使用,精神醫(yī)學(xué)界基本形成共識(shí),即不主張聯(lián)合用藥,因?yàn)椴⒎撬谢颊呔鶗?huì)出現(xiàn)EPS,即便出現(xiàn)也有輕重之分,且聯(lián)用可加重抗膽堿能副作用,以及干擾其他抗精神病藥(如氯丙嗪)的代謝等。另外,方貽儒等研究發(fā)現(xiàn),針對(duì)服用苯海索3個(gè)月以上的患者,服用安慰劑及空白對(duì)照與繼續(xù)使用苯海索時(shí),EPS并未惡化或復(fù)現(xiàn),同時(shí)精神癥狀穩(wěn)定好轉(zhuǎn)[12]。
研究者建議,正如不主張預(yù)防性應(yīng)用抗膽堿能藥物一樣,苯海索的長(zhǎng)期聯(lián)合使用也宜慎重,因其可能會(huì)產(chǎn)生一些不良后果,如增加遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)發(fā)生率,影響抗精神病藥物血濃度及導(dǎo)致患者的心理依賴性等。即便需要聯(lián)用,也應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)逐步撤去。部分病人經(jīng)7-10天的適應(yīng),EPS可自行消失[12]。
結(jié)語
作為精神科臨床常用藥,苯海索的合理使用具有重要意義,可顯著減輕患者的痛苦,提高抗精神病藥治療依從性,改善轉(zhuǎn)歸。目前,苯海索的濫用現(xiàn)象仍較普遍,尤其是預(yù)防性使用及長(zhǎng)期聯(lián)用;造成這一現(xiàn)象的原因較復(fù)雜,仍有待進(jìn)一步探索及解決。
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