概述^[1]

4,6-二羥基-2-巰基嘧啶是合成嘌呤及嘌呤衍生物重要的醫(yī)藥中間體，由于嘌呤分子中6位羥基比較活潑，從它出發(fā)可以合成一系列嘌呤及嘌呤衍生物，如:6-琉基嘌呤、2 ,6-二硫基嘌呤、氯代嘌呤、腺嘌呤、硫唑嘌呤、哄喃氨基嘌呤等。這些嘌呤衍生物具有抗癌，抗病毒和降血壓等重要的生物醫(yī)藥活性。因此，合成4,6-二羥基-2-巰基嘧啶就顯得非常重要。

制備方法^[2]

步：在50L反應(yīng)釜中加入24kg 乙醇鈉(17.1 %,61mol)溶液，5kg無(wú)水乙醇，4.1kg(54mo1)硫脲，加熱回流0.5h后慢慢滴加6kg(53mo1)氰乙酸乙酯，控制滴加速度使反應(yīng)處于回流狀態(tài)，有大量沉淀產(chǎn)生，1h滴加完畢,繼續(xù)回流2.5h ，冷卻過(guò)濾，所得固體烘干，得2-硫基-6-羥基-4-氨基宓啶的鈉鹽8.2kg ，產(chǎn)率93.7%。然后母液回收大部分乙醇，殘?jiān)铀芙?，活性炭脫色過(guò)濾，濾液用鹽酸酸化至pH=5 ，有大量白色固體析出，過(guò)濾烘干得產(chǎn)物A2-硫基-6-羥基-4-氨基宓啶0.45kg ，產(chǎn)率5.3 % ，總產(chǎn)率99 %。

第二步：在100L反應(yīng)釜中依次加入40kg 水，7kg(42mo1)2-硫基-6-羥基-4-氨基-5-亞硝基密啶的鈉鹽，3.1kg(45mol)亞硝酸鈉，在15 ℃~20 ℃攪拌下滴加6mo1 L1鹽酸調(diào)pH=5，滴加完畢后，至溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，固體用水洗滌至中性，全部濕料直接投入下一步反應(yīng)。

第三步：在200L反應(yīng)釜中依次加入145kg水,上一步全部濕料2-硫基-6-羥基-4-氨基-5-亞硝基密啶，20 ℃攪拌下分批加入23.7kg(136mol)保險(xiǎn)粉，加畢，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾。固體用160kg 水加少量NaOH溶解，活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸調(diào)pH=5 ,有大量固體4,6-二羥基-2-巰基嘧啶析出，過(guò)濾，固體烘干，得產(chǎn)物4,6-二羥基-2-巰基嘧啶6kg，亞硝基化和還原兩步反應(yīng)總產(chǎn)率達(dá)90%。

參考資料

[1]Matsuda A , Shizaki M ，Yamaguchi T.J. Med. Chem . ,1992 ,35:241 - 252.

[2] Estep K G,Josef區(qū)A.J. Med. Chsm. ,1995 ,38: 2582 -2595.