【背景及概述】[1][2][3]
近年來，白血病已成為發(fā)病率較高的疾病之一，兒童患病率較成人高。目前，治療白血病的化學(xué)藥物很多，但作用機(jī)制均不十分清楚，通常在經(jīng)過幾個療程的化療后會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象和副作用，迫使臨床停藥或改用二線化療藥物，使臨床療效打折。阿糖胞苷為嘧啶類抗代謝藥，主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病及消化道腫瘤，是治療白血病最常見的藥物，于臨床長期大量應(yīng)用取得良好的治療效果，但仍有較多患者病情不能緩解或緩解后復(fù)發(fā)，出患者個體差異和臨床用藥方案外，耐藥問題可能也是其中的一部分原因，鹽酸阿糖胞苷為阿糖胞苷的鹽酸鹽。
鹽酸阿糖胞苷的化學(xué)名稱為1-β-D-阿拉伯胞嘧啶糖苷鹽酸鹽（1-β-D- Arabin ofuranosyl Cytosine Hydrochloride），是一種重要的抗白血病藥物，在體內(nèi)能干擾去氧核糖核酸 DNA 的合成，從而抑制白血細(xì)胞的繁殖，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的藥理作用。它的毒性較低，對于一些難于緩解的急性粒細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、紅血球白血病有明顯的療效。鹽酸阿糖胞苷最早在1959年由加州大學(xué)伯克利分校的RichardWalwick Walden Roberts和Charles Dekker合成，美國食品藥品監(jiān)督管理局在1969年6月批準(zhǔn)鹽酸阿糖胞苷進(jìn)入市場。其最初由Upjohn公司以Cytosar-U為商品名出售，國家食品藥品監(jiān)督管理局在2000年批準(zhǔn)鹽酸阿糖胞苷在中國上市。
【藥品概況】
通用名稱：鹽酸阿糖胞苷
英文名稱：Cytarabine Hydrochloride
別名：阿糖胞嘧啶，胞嘧啶阿拉伯糖苷，CAR
化學(xué)名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽
Cas No：69-74-9
分子量：279.68
分子式：C9H13N3O5•HCl
【藥理作用】[4][5]
為抗嘧啶類抗代謝藥，屬于作用于S細(xì)胞周期的特異性藥物，可抑制DNA聚合酶，干擾DNA合成，有抗癌作用。對某些DNA 病毒有抑制作用，尤以水痘、帶狀皰疹和單純皰疹病毒對本品最敏感。是體液免疫和細(xì)胞免疫系統(tǒng)強(qiáng)有力的免疫抑制劑。單用本品10～ 30mg/m2完全緩解率10%～15%；用量100～200mg/m2，完全緩解率為30%；和阿霉素等蒽環(huán)類抗生素合用，緩解率可增至70%～80%。本品對惡性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌也有效。但對多數(shù)實(shí)體瘤無效。用藥后6～8小時(shí)，再用巰嘌呤可加強(qiáng)對粒細(xì)胞白血病的療效。
【合成路線】 [1][6]
路線1：以胞苷為原料，鹽酸環(huán)胞苷（2）為中間體合成鹽酸阿糖胞苷（1），該方法原料易得，條件溫和，收率較高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值，具體反應(yīng)過程如下：
路線2：由D-阿拉伯糖（I）起始，經(jīng)甲醚化（II），2,3,5位保護(hù)經(jīng)基得到（III），水解分離出1-位羥基物（IV），并轉(zhuǎn)為對一硝基苯甲酸酯（V）純化，繼而形成氯代糖（VI），再與二甲氧嘧啶縮合（VII）、氨化（VIII）、氫化（IX）、成鹽（X）、精制而得到阿糖胞苷鹽酸鹽，收率為10.5-11.5%（以D-阿拉伯糖計(jì)），具體反應(yīng)過程如下：
【藥代動力學(xué)】[7]
吸收及分布：靜脈、皮下、肌內(nèi)或鞘注射吸收，靜脈注射后廣泛分布于體液、組織及細(xì)胞內(nèi)，約有中等量的藥物可透過血腦屏障，濃度約為血漿中濃度的40％。
代謝及排泄：本品于肝、腎組織代謝，在血及組織中很容易被胞嘧啶脫氨酶迅速脫氨而形成無活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷；在腦脊液內(nèi)脫氨酶含量較低，故脫氨作用較慢。靜脈給藥時(shí)，T1/2α為10～15分鐘，T1/2β2～2.5小時(shí)；鞘內(nèi)給藥時(shí)，T1/2可延至11小時(shí)。在24小時(shí)內(nèi)約10％以阿糖胞苷，70%～90％以尿嘧啶阿糖胞苷為主的無活性物質(zhì)形式從腎臟排泄。
【適應(yīng)癥】[4]
皮膚科用于治療重癥單純皰疹、帶狀皰疹、水痘；腫瘤科用于治療惡性淋巴瘤、急性白血病及其他癌癥。
【規(guī)格】[5]
注射用鹽酸阿糖胞苷：50 mg， 100mg，500mg
【用法用量】[5]
成人：①靜注，每次1～3mg/kg。每日1次，連用8～15日；或 4～6mg/kg，每周2次，以5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液20ml溶解稀釋后靜注。
②靜滴，每日5～7.5mg/kg，靜滴8～12小時(shí)，連用 4～5日，以5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250～500ml溶解稀釋后靜滴。
③皮下注射，用于維持治療，每次1～3mg/kg，每周1～2 次。
④鞘內(nèi)注射，每次25～50mg溶于氯化鈉注射液5～10ml中，隔日1次，共3次。預(yù)防腦膜白血病，每6周注射1次。。
【不良反應(yīng)】[5]
1. 可引起骨髓抑制，可見血細(xì)胞及血小板減少，偶見全血象降低，嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。
2. 出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉、肝功受損等。
3. 偶可引起腹痛及消化道出血。
4. 少數(shù)人有角結(jié)膜炎、小腦毒性，表現(xiàn)為構(gòu)語障礙、輪流運(yùn)動障礙和共濟(jì)失調(diào)；
5. 大劑量化療（總劑量大于30g/m2），尚可發(fā)生急性胰腺炎和肺毒性，也可引起局部血栓性靜脈炎以及頭痛、發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)等。
【藥物相互作用】[5]
1. 與兩性毒素B、地高辛合用使阿糖胞苷作用下降或縮短。
2. 本品不應(yīng)和5-FU合用。
【注意事項(xiàng)】[4][5]
1. 治療皮膚病宜用小量，治療腫瘤用較大劑量。
2. 用藥時(shí)，應(yīng)多飲水，以保持尿堿性，或同時(shí)服別嘌醇，以防止出現(xiàn)血清尿酸增高及尿酸性腎病形成。
3. 用藥中應(yīng)定期檢查周圍血象、血細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)、骨髓涂片和肝腎功能，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥。
4. 鞘內(nèi)注射時(shí)，同時(shí)注射地塞米松可減輕不良反應(yīng)。
5. 本品可致注射部位靜脈炎，應(yīng)注意注射方法，如更換注射部位、緩慢注射等。
【禁忌】[5]
1.對本品過敏者禁用；
2.骨髓抑制、白細(xì)胞和血小板明顯降低、肝腎功能不全、膽道疾病、痛風(fēng)病史、尿酸鹽腎結(jié)石病史、近期接受過放、化療等患者慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[5]
本品可能致畸，孕婦禁用。
【老年患者用藥】[5]
老人耐受性差，應(yīng)注意調(diào)整劑量。
【主要參考資料】
[1] 饒哲等. 鹽酸阿糖胞苷和鹽酸環(huán)胞苷工藝研究. 精細(xì)化工中間體. 2013,43(6):29-32.
[2] 海麗萍等. UPLC法同時(shí)測定鹽酸阿糖胞苷原料藥的含量和有關(guān)物質(zhì). 中國藥房. 2014,25(12):1137-1140.
[3] 李莉霞等.阿糖胞苷抗白血病藥理作用及耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展.中國藥房，2006,17(19):1506.
[4] 馬振友 主編.最新皮膚科藥物手冊.西安：世界圖書出版公司西安分公司. 2008.
[5] 丁力,丁德素,丁宇等 主編.318種中西藥注射劑配伍變化快捷檢索及應(yīng)用手冊.
[6] 湖南醫(yī)藥工業(yè)研究所. 阿糖胞苷鹽酸鹽的合成方法. 醫(yī)藥工業(yè).1972年07期.
[7] 注射用阿糖胞苷說明書.