背景及概述^[1]

2,3-二氫-1H-吡咯[3,4-C]吡啶二鹽酸鹽可作為醫(yī)藥合成中間體，可由炔丙基胺和氯甲酸乙酯為原料通過(guò)四步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備一種A2A受體拮抗劑。

制備^[1]

a）N-炔丙基氨基甲酸乙酯

取溶于1升甲苯中的115克（2.1摩爾）炔丙基胺，加入溶于400毫升水中的氫氧化鈉91克，并在10℃下逐滴加入239克（2.2摩爾）氯甲酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌三小時(shí)，分離出有機(jī)相，將水相用甲苯萃取，將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，濃縮并蒸餾。產(chǎn)量221克（理論值的83％），沸點(diǎn)101°C / 20 mbar。

b）2-（N-乙氧基羰基-N-炔丙基氨基甲基）嘧啶

將11.5 g（91 mmol）N-炔丙基氨基甲酸乙酯溶于90 ml甲苯中，加入20.3 g KOH粉和0.5 g三乙基芐基氯化銨，以及13.5 g（104 mmol）2-氯甲基嘧啶（ DOS 2 932 643）。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，將鹽抽濾，將濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮并蒸餾。產(chǎn)量10.4克（理論值的51％），沸點(diǎn)130°C / 0.35mbar。

c）5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸乙酯

將7.7g（35mmol）的2-（N-乙氧基羰基-N-炔丙基氨基甲基）嘧啶在150ml二甲苯中回流40小時(shí)，將其濃縮并將殘余物從石油醚中重結(jié)晶。產(chǎn)量5.5克（理論值的81.7％），熔點(diǎn)77-79°C。

d）2,3-二氫-1H-吡咯[3,4-C]吡啶二鹽酸鹽二鹽酸鹽

將8.5g（44mmol）的5，7-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羧酸乙酯在90ml濃鹽酸中加熱回流過(guò)夜。濃縮溶液，殘余物與丙酮一起攪拌，抽濾出鹽，并在空氣中干燥。產(chǎn)量7.5克（理論值的88％）。

應(yīng)用^[2]

2,3-二氫-1H-吡咯[3,4-C]吡啶二鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的三唑并三嗪衍生物。該類化合物是一種A2A受體拮抗劑。腺苷是一種天然存在的嘌呤核苷，能夠調(diào)節(jié)各種生理功能。腺苷能與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族成員的嘌呤受體結(jié)合，其中包括腺苷A1、A2A、A2B和A3受體(A1R、A2AR、A2BR和A3R)。其中腺苷A2A受體(A2AR)能夠以一種刺激的方式與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)，從而誘導(dǎo)經(jīng)典第二信使的信號(hào)途徑，包括生成環(huán)磷酸腺苷。A2AR能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中介導(dǎo)腺苷發(fā)揮多種生理作用。A2AR與多巴胺D2受體在基底神經(jīng)節(jié)的功能性相互作用促使人們數(shù)十年來(lái)進(jìn)行A2AR拮抗劑作為治療帕金森疾病藥物的研究。A2AR拮抗劑的其它醫(yī)療應(yīng)用還包括認(rèn)知增強(qiáng)、神經(jīng)保護(hù)以及止痛。最近的研究表明，對(duì)A2AR的抑制還可以是癌癥治療的有效方法。

參考文獻(xiàn)

[1] From Eur. Pat. Appl. (1992), EP 520277 A2 19921230.

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201880048405.9 可用作A2A受體拮抗劑的三唑并三嗪衍生物