背景及概述^[1]

依澤替米貝(ezetimibe)化學(xué)名稱為1?(4?氟苯基)?3(R)?[3?(4?氟苯基)?3(S)?羥丙基]?4(S)?(4?羥苯基)?2?氮雜環(huán)丁酮。依澤替米貝屬于β?內(nèi)酰胺族化合物，是成功開發(fā)的個單環(huán)β?內(nèi)酰胺類膽固醇吸收抑制劑。

依澤替米貝為白色結(jié)晶性粉末，極易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔點約為163℃，在常溫下穩(wěn)定。依澤替米貝僅作用于小腸，通過抑制膽固醇的吸收而減少腸道膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟，減少其儲存；能加強血液中膽固醇的清除，從而降低血漿膽固醇水平。依澤替米貝經(jīng)口服吸收后，與葡萄糖醛酸苷結(jié)合生成活性物質(zhì)，依澤替米貝?葡萄糖醛酸苷，經(jīng)膽汁和腎排泄?？诜笤?4～12h內(nèi)達血藥峰濃度，Cmax為3.4～5.5mg/mL，生物利用度在35%～60%之間，t1/2約為22h。依澤替米貝主要作用于外源性膽固醇，而他汀類藥物主要作用是減少肝臟中膽固醇的合成，因而兩藥具有協(xié)同作用。依澤替米貝與他汀類降血脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是單用他汀類藥物產(chǎn)生降膽固醇作用的8倍。

制備^[1]

冰水浴條件下向三氯化鋁(103.0g，0.77mol)和二氯甲烷(320mL)中滴加入戊二酸酐(40.0g，0.35mol)的二氯甲烷溶液，攪拌30min后緩慢滴加氟苯(48mL，0.52mol)，0?5℃下攪拌3h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中，攪拌30min后過濾，濾餅溶于3%氫氧化鈉水溶液中，用二氯甲烷洗滌，加濃鹽酸調(diào)至pH=2，過濾，濾餅用冰水洗至中性，干燥，得白色固體1 65.6g，收率89.2%。¹H?NMR(CDCl₃)δ:12.1（1H）、8.0(2H)、7.3(2H)、3.1(2H)、2.3(2H)、1.8(2H)。

將1（55g,0.26mol）溶于15%的氫氧化鈉水溶液中，室溫條件下分批加入硼氫化鋰（6.24g，0.52mol），室溫攪拌3h后，TLC檢測反應(yīng)完成。反應(yīng)液乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌三次，干燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體2 50.1g，收率89.7%。¹H?NMR(CDCl₃)δ:11.95(s,1H）、7.36?7.31(t,2H)、7.15?7.10(t,2H)、5.20(s,1H)、4.52(s,1H)、2.21?2.17(t,2H)、1.56?1.43(m,4H)。

將2 （47.3g，0.22mol）溶于500mL二氯甲烷中，緩慢滴加氯化亞砜（33mL，0.44mmol），加熱回流，TLC檢測反應(yīng)完成。蒸除溶劑，想剩余溶劑中加入二氯甲烷200mL，飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌三次，干燥。減壓蒸除溶劑得到白色固體3  35g，收率80%。¹H?NMR(CDCl₃)δ: 7.35?7.29(m, 2H)、7.09?7.02(m, 2H)、 5.32(dd, 1H)、 2.74?2.53(m, 2H)、 2.17?2.12 (m, 1H)、 2.06?1.92 (m, 2H)、1.85?1.82 (m, 1H)。

在?30℃下，將3 (33g，0.17mol)溶于40mL四氫呋喃，加入二異丙基氨基鋰(170mL，0.34mol)，攪拌20min，向反應(yīng)液中緩慢加入4?芐氧基苯亞甲基?4?氟苯胺 (52g，0.17mol)在四氫呋喃和N,N?二甲基甲酰胺中的溶液。保持?30℃攪拌45min，TLC顯示反應(yīng)完畢后加入冰乙酸猝滅反應(yīng)。攪拌15min，將反應(yīng)液倒入鹽酸和乙酸乙酯的混合溶液中，劇烈攪拌。分離水層，用乙酸乙酯對水層再萃取。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)柱層析純化得到白色固體5  61.2g，收率72.1%。¹H?NMR  (CDCl₃) δ: 7.44?7.20 (m, 11H)、7.05?6.89 (m, 6H)、5.06 (s, 2H)、4.71 (t,  J=5,1, 1H)、4.57 (dd,  J=2.4, J=2.4, 1H)、3.15?3.08  (m ,1H)、2.27 (brs, 1H)、2.01?1.84 (m, 4H)。

將5（50g，0.1mol）溶于600mL干燥的二氯甲烷中，冰浴下分批加入氯鉻酸吡啶鎓鹽（43g，0.2mol），加畢，室溫攪拌2h，TLC檢測反應(yīng)完成。有機相水洗兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，飽和食鹽水洗滌，干燥。減壓蒸除溶劑，得白色固體6  49.2g，收率100%。¹H?NMR  (CDCl₃) δ: 8.03?8.01 (2H)、8.00?7.43 (2H)、7.40?7.33 (7H)、7.24?7.23(2H)、7.22?7.14 (2H)、7.01?7.00 (2H)、5.07(2H)、4.99?4.98(1H)、3.24?3.46（3H）、2.16?2.12 (2H)。

將6（25g，0.05mol）溶于500mL干燥的二氯甲烷溶液中，加入25mL 1mol/L的R?CBS甲苯溶液，體系降溫至10℃，在約5h內(nèi)緩慢滴加10mL  1mol/L硼烷四氫呋喃的二氯甲烷溶液，加畢，保溫反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，加入50mL甲醇，20mL 5%的過氧化氫，400mL  2mol/L的硫酸溶液，攪拌半小時后分層，有機層用200mL 2mol/L的硫酸溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除溶劑，濃縮得白色固體7  23g，收率92%。¹H?NMR  (CDCl₃) δ: 7.44?7.20 (m, 11H)、7.05?6.89 (m, 6H)、5.06 (s, 2H)、4.71 (t,  J=5,1, 1H)、4.57 (dd,  J=2.4, J=2.4, 1H)、3.15?3.08  (m ,1H)、2.27 (brs, 1H)、2.01?1.84 (m, 4H)。

將7 (20g，0.04mol)溶于甲醇(250mL)中，加入甲酸銨(25g，0.4mol)、10%鈀/碳(1g)和甲酸(2mL，0.04mol)，室溫攪拌20min，濾除鈀/碳，濾液濃縮至干。剩余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，干燥。將有機相濃縮至約40mL，室溫下向其中緩慢加入甲基叔丁基醚，攪拌1h，濾除絮狀物，將濾液濃縮至干。剩余物溶解在乙酸乙酯中，加入石油醚，室溫攪拌2h，過濾，干燥后得白色固體Ezetimibe 6.4g，收率38.9%， [α]20D=?23.7。¹H?NMR(DMSO?d6) δ: 9.51 (s, 1H)、7.32?7.08  (m, 10H)、6.75 (d, J=8.4, 2H)、 5.27 (d, J=4.5, 1H)、4.80 (d, J=2.1, 1H)、4.49 (m,  1H)、3.08 (m, 1H)、1.68?1.82 (m, 4H)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201110332722.3 依澤替米貝的合成方法