背景及概述^[1-2]

4-(4-哌啶基)嗎啉是一種有機(jī)中間體，可由N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮與嗎啉還原胺化后脫保護(hù)制備得到。4-(4-哌啶基)嗎啉可用于制備艾樂替尼中間體4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯。

制備^[1]

1)化合物c16-3的合成：

將化合物c16-1(10.0g,50mmol)置入250mL三口瓶中，加入無水甲醇(100mL)，緩慢加入醋酸和嗎啉(4.78g,55mmol)，加入鈀碳(1g.10％),氫氣環(huán)境下反應(yīng)過夜，氣質(zhì)顯示反應(yīng)完全，旋干溶劑，加入二氯甲烷溶解，少量水洗一次，分液，干燥，柱層析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到9g白色固體。¹HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.30–4.00(m,2H),3.79–3.64(m,4H),2.71(t,J＝12.5Hz,2H),2.60–2.47(m,4H),2.31(ddt,J＝11.2,7.3,3.7Hz,1H),1.81(dt,J＝13.1,2.7Hz,2H),1.45(s,11H)；MSm/z(ESI):270(GC-MS)。

2)化合物c16-4的合成：

將化合物c16-3(9.0g,33mmol)置入100mL三口瓶中，加入1,4-二氧六環(huán)的HCl溶液中，攪拌，過濾得白色固體9.2g。將該白色固體用堿中和后得到4-(4-哌啶基)嗎啉。¹HNMR(400MHz,DeuteriumOxide)δ4.09(s,2H),3.79(s,2H),3.57(dddd,J＝22.3,18.3,7.7,4.5Hz,5H),3.24(s,2H),3.06(td,J＝13.4,2.9Hz,2H),2.50–2.29(m,2H),1.90(qd,J＝13.2,4.2Hz,2H)。

應(yīng)用^[2]

CN201710263657.0公開了一種艾樂替尼中間體4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯的制備方法。該方法將2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐進(jìn)行三氟甲磺酸酯化反應(yīng)；將得到的5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉進(jìn)行取代反應(yīng)；將得到的2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)；將得到的2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯進(jìn)行水解反應(yīng)；將得到的2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到艾樂替尼中間體。該方法操作簡化，成本較低，是一種綠色環(huán)保工藝方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201810720594.1用作ALK激酶抑制劑的化合物及其應(yīng)用

[2] CN201710263657.0一種艾樂替尼中間體的制備方法