【概述】

阿柏西普是人血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)受體1和受體2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc段重組形成的融合蛋白，是一種新的抗VEGF藥物，通過與VEGF緊密結(jié)合，降低血管通透性，進一步抑制新生血管的生成。美國食品藥品監(jiān)督管理局(foodanddrugadministra-tion，F(xiàn)DA)和歐洲藥物管理局(europeanmedicinesa-gency，EMA)分別于2014年8月前相繼批準了阿柏西普通過玻璃體注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫3個適應(yīng)證。在腸癌領(lǐng)域，美國FDA和EMA分別于2012年先后已批準了阿柏西普聯(lián)合5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康方案(5－fluorou-racil，leucovorin，irinotecan，F(xiàn)OLFIRI)通過靜脈給藥治療對奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案耐藥或進展的mCＲC患者，且仍有相關(guān)的一些研究還在進行當中。

【作用機制】

VEGF家族成員VEGF－A、VEGF－B、VEGF－C、VEGF－D、VEGF－E和胎盤生長因子(PIGF)在CＲC血管形成過程中是不可或缺的關(guān)鍵因子，通過刺激血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂和遷移誘導(dǎo)血管形成。阿柏西普作為VEGF的可溶性誘餌受體，可與VEGF－A的所有亞型、VEGF－B及PIGF結(jié)合，阻斷腫瘤組織中新生血管形成過程從而間接達到抗腫瘤的作用。研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普與所有VEGF－A亞型的親和力大于VEGF－A與其自身受體的親和力，可有效防止VEGF結(jié)合并激活其受體。Papadopoulos等在體外實驗中發(fā)現(xiàn)阿柏西普對VEGF－A的親和力比同類藥貝伐珠單抗對VEGF－A的親和力高約100倍，可更有效地發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用。阿柏西普與PIGF也呈現(xiàn)出高親和力，該作用可增強藥物抗VEGF作用，減少腫瘤組織和血管細胞持續(xù)釋放促進血管生成的因子，而且阿柏西普并不產(chǎn)生明顯的缺氧作用，這可能是耐藥率減少的原因之一。阿柏西普的半衰期約為6d，在循環(huán)中以1∶1比例來結(jié)合以上內(nèi)源性配體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合物在循環(huán)中的達峰時間為給藥后24～48h，通過胞吞作用入胞，并在蛋白水解酶作用下清除。

阿柏西普是一種與所有形式血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)和胎盤生長因子(PlGF)緊密結(jié)合的融合蛋白。VEGF-A和PlGF都是與血管異常生長有關(guān)的蛋白質(zhì)。通過與這些內(nèi)源性的配體結(jié)合，此藥能夠抑制其與內(nèi)源受體的結(jié)合與活化，從而減少新血管的生成和降低血管的通透性。此藥是通過DNA重組技術(shù)在中國倉鼠卵巢細胞(CHOK-1)哺乳動物表達系統(tǒng)中產(chǎn)生的。 阿柏西普是用中國倉鼠卵巢細胞(CHO)進行重組生產(chǎn)的人VEGF受體1和2細胞外段與人IgG1Fc段的融合蛋白，配置成等滲溶液用于玻璃體內(nèi)注射。阿柏西普是二聚體的糖蛋白，蛋白相對分子質(zhì)量為97kD，通過糖基化作用總相對分子質(zhì)量為115kD。VEGF-A和胎盤生長因子(placentalgrowthfactor，PlGF)均屬于VEGF家族，是一類血管生成因子，有促進內(nèi)皮細胞分裂、趨化、增加血管通透性的作用。VEGF通過VEGFR-1和VEGFR-2酪氨酸激酶受體起作用，這兩種受體均存在于內(nèi)皮細胞上。PlGF只與VEGFR-1結(jié)合。VEGF-A通過激活這些受體促進血管新生和增加血管通透性。阿柏西普是能與VEGF-A和PlGF結(jié)合的可溶性誘餌受體，抑制它們與VEGF受體的結(jié)合和激活，從而抑制脈絡(luò)膜血管新生。

【藥效學(xué)】

VEGF在眼病理性血管新生的過程中起著重要的作用。在基質(zhì)膜實驗中，給予阿柏西普2～6d后能夠抑制經(jīng)誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管膜的增殖，10d后防止白細胞浸潤，阻止脈絡(luò)膜新生血管膜中膠原蛋白的合成。阿柏西普能防止在視網(wǎng)膜色素上皮細胞進行激光光凝模型以及分泌VEGF的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的脈絡(luò)膜新生血管膜增殖。阿柏西普還能夠延長小鼠穿透性角膜移植的存活期，阻止成纖維細胞生長因子誘導(dǎo)的角膜新生血管化的發(fā)生。

【藥動學(xué)】

阿柏西普通過玻璃體內(nèi)注射在眼內(nèi)發(fā)揮局部作用。注射到玻璃體內(nèi)后，一部分在眼內(nèi)與內(nèi)源性VEGF結(jié)合成為無活性的阿柏西普———VEGF復(fù)合物。還有一部分吸收入體循環(huán)，其中大部分與循環(huán)中的內(nèi)源性VEGF結(jié)合，小部分為游離的阿柏西普。阿柏西普在眼內(nèi)以一級動力學(xué)方式消除，兔玻璃體內(nèi)阿柏西普的半衰期為4．7d。目前尚沒有阿柏西普在猴和人體內(nèi)的數(shù)據(jù)，通過建立數(shù)學(xué)模型計算出的人眼內(nèi)半衰期為7．1d。阿柏西普與VEGF的親和力較高，結(jié)合估算出的半衰期以及數(shù)學(xué)模型，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普應(yīng)比蘭尼單抗或貝伐珠單抗有更長臨床作用時間，可能長達2．5個月。 吸收和分布：對于AMD和CRVO患者，2mg阿柏西普玻璃體內(nèi)注射后，血漿中的游離阿柏西普峰濃度平均值分別為0．02和0．05μg?mL－1，約1～3d達峰。血中游離的阿柏西普濃度在給藥后2周后便低于檢測限。玻璃體內(nèi)每4周注射阿柏西普不會導(dǎo)致其在血漿中累積。2mg劑量下的血漿中的游離阿柏西普濃度比結(jié)合循環(huán)中半數(shù)VEGF的濃度低100倍。靜脈給予阿柏西普，游離分子的分布容積約為6L。 代謝和消除：阿柏西普是一種治療用蛋白，目前尚無藥物代謝相關(guān)的研究。阿柏西普可能通過與內(nèi)源性游離VEGF結(jié)合被靶向性沉積到相關(guān)組織，或經(jīng)過蛋白水解作用被代謝。靜脈給予2或4mg?kg－1阿柏西普后，血漿中游離阿柏西普的半衰期約為5～6d。

【適應(yīng)癥】

阿柏西普適用于新生血管型年齡相關(guān)性黃斑變性( AMD) 和 CRVO 后的視網(wǎng)膜水腫。 用于對含奧沙利鉑化療方案有抗性或經(jīng)該方案治療后癌癥惡化的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。

【用法用量】

對于AMD，阿柏西普推薦劑量為2mg(0．05mL)，前12周每4周1次玻璃體內(nèi)注射，之后每8周注射1次。雖然阿柏西普也可以每4周1次給藥，但臨床療效并不會因此增加。CRVO后的視網(wǎng)膜水腫推薦劑量為2mg(0．05mL)，每4周1次玻璃體內(nèi)注射。

圖1為阿柏西普

【禁忌癥】

阿柏西普禁用于眼及眼周感染、活動性眼內(nèi)炎癥及對阿柏西普或賦形劑過敏的患者。對阿柏西普過敏有可能導(dǎo)致嚴重的眼內(nèi)炎癥。

【不良反應(yīng)】

阿柏西普最常見的不良反應(yīng)是結(jié)膜下出血、眼痛、白內(nèi)障、玻璃體脫離、玻璃體漂浮物及眼內(nèi)壓增加。玻璃體內(nèi)注射的過程可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫落，因此必須嚴格注意無菌操作。眼內(nèi)壓增加發(fā)生在玻璃體內(nèi)注射后60min內(nèi)，反復(fù)玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑也可能導(dǎo)致持續(xù)的眼內(nèi)壓增加。在使用阿柏西普過程中也應(yīng)注意監(jiān)測眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭血流灌注情況。此外，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普及其他VEGF抑制劑的患者存在動脈血栓事件的風(fēng)險。在臨床試驗中，動脈血栓事件第1年的發(fā)生率是1．8%。其他不常見的不良反應(yīng)包括:結(jié)膜充血、角膜糜爛、視網(wǎng)膜色素上皮脫落、注射部位疼痛、眼異物感、流淚增多、視力模糊、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、注射部位出血、眼瞼水腫、角膜水腫。

【不良反應(yīng)】

主要不良反應(yīng)有白細胞減少、腹瀉、中性粒細胞減少、蛋白尿、谷草轉(zhuǎn)氨酶增加、口腔潰瘍、疲勞和血小板減少等。

【主要參考資料】

[1]徐蓓,趙志剛,劉桂英.治療黃斑疾病的新型血管內(nèi)皮生長因子抑制劑阿柏西普[J].中國新藥雜志,2013,22(06):617-619.

[2]常晉瑞,牛利剛,朱娟霞,朱永香.新的抗血管生成藥物阿柏西普治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌研究進展[J].安徽醫(yī)藥,2016,20(02):214-217.

[3]靳勇.FDA批準阿柏西普用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療[J].國際藥學(xué)研究雜志,2012,39(05):390.

[4]鄒洪強,田洪芹,張艷平,李榮欣.阿柏西普治療眼底血管性疾病的臨床研究新進展[J].眼科新進展,2017,37(09):894-897.