背景及概述^[1]

(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲酸是鹽酸魯拉西酮的關(guān)鍵中間體，可由trans-1,2-環(huán)己烷二甲酸拆分制備得到。鹽酸魯拉西酮是是日本住友制藥公司開發(fā)的一種新型的非典型抗精神病藥，2010年首次在美國上市，被FDA批準(zhǔn)用于治療成人精神分裂癥以及作為單藥/作為鋰鹽或丙戊酸的輔助治療，用于成人患者中雙相I型障礙相關(guān)的抑郁發(fā)作。2014年被EMA批準(zhǔn)在歐盟上市。它對多巴胺D2受體和5-羥色胺（5-HT1A、5-HT2A、5-HT7）和α2C受體具有高度結(jié)合力，對其它受體的結(jié)合力較小，對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效。有研究報道魯拉西酮可以改善認(rèn)知功能，較少引起體重增加，不引起葡萄糖、脂質(zhì)( 類脂)、ECG 和QT 間期改變。

制備^[1]

以trans-1,2-環(huán)己烷二甲酸為原料經(jīng)過拆分制得1R,2R-環(huán)己烷二甲酸；trans-1,2-環(huán)己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5℃的溫度下反應(yīng)成鹽，室溫下過濾、烘干；然后在熱的乙醇/甲苯（1:1）混合溶劑中重結(jié)晶1次，最后加鹽酸游離，用乙醚提取得到（(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲酸。

應(yīng)用^[1]

一種鹽酸魯拉西酮的制備方法，包括以下步驟：（1）以trans-1,2-環(huán)己烷二甲酸為原料經(jīng)過拆分制得(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲酸；（2）甲酯化制得1R,2R-環(huán)己二甲酸二甲酯；（3）還原制得1R,2R-環(huán)己二甲醇；（4）甲磺酸酯化反應(yīng)制備得到1R,2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯；（5）縮合反應(yīng)得到魯拉西酮粗品；（6）粗品重結(jié)晶；（7）成鹽得到鹽酸魯拉西酮。本鹽酸魯拉西酮的制備方法工藝流程簡單、操作方便、生產(chǎn)過程成本低、毒性低、收率高。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明] CN201510997534.0 一種鹽酸魯拉西酮的制備方法