背景及概述[1-2]
特康唑(terconazole) 是三唑類局部應(yīng)用的抗真菌藥物，屬羊毛甾醇14α- 去甲基化酶抑制劑，具有高效和低毒性特點(diǎn)，自20 世紀(jì)80 年代在國(guó)外上市以來，已廣泛在國(guó)外應(yīng)用于治療外陰陰道念珠菌病(VVC)，國(guó)內(nèi)已有特康唑制劑正進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)。關(guān)于特康唑的合成工藝，主要有以對(duì)甲氧基苯基哌嗪為原料，經(jīng)異丙基化、脫甲基保護(hù)基、與順- [ 2- ( 2,4 -二氯苯基) -2- ( 1H-1 ,2 ,4 -三唑-1 -甲基) -1,3-二噁環(huán)戊烷]-4-甲基甲磺酸酯縮合制得。
體外抗真菌活性[2]
在體外用肉湯稀釋法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，特康唑?qū)Π啄钪榫徒交钪榫淖钚∫志鷿舛?MIC) 低于咪康唑，對(duì)熱帶念珠菌的MIC 高于咪康唑者，特康唑?qū)交钪榫幕钚愿哂诳嗣惯?，?duì)白念珠菌和熱帶念珠菌的活性低于克霉唑者。白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、高里念珠菌(C.guilliermondii) 和白吉利毛孢子菌(Trichosporonbeigelii) 對(duì)特康唑均敏感，在特康唑濃度為0.008~0.05μg/mL 時(shí)即可抑制酵母形態(tài)轉(zhuǎn)化為絲狀。應(yīng)用肉湯稀釋法對(duì)50 株臨床分離的酵母菌株體外檢測(cè)，白念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌對(duì)特康唑和氟康唑均敏感。對(duì)上述所有菌株，特康唑的MIC 均明顯低于氟康唑者[9]。特康唑?qū)ΤＲ姲啄钪榫头前啄钪榫? 包括光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌和季也蒙等念珠菌)在體外均呈現(xiàn)抗菌作用。
體內(nèi)抗真菌活性[2]
特康唑在動(dòng)物模型中能有效治療念珠菌感染。在大鼠陰道念珠菌病模型中，1.0% 和0.5% 特康唑霜(2次/d，共3 d) 對(duì)大鼠陰道念珠菌病的治愈率分別為97%、76%。在這些研究中，特康唑?qū)ζつw念珠菌病有很好的療效?？诜乜颠?qū)?shí)驗(yàn)性陰道及皮膚念珠菌病、皮膚真菌病的真菌有中等強(qiáng)度抗菌作用。在大鼠陰道念珠菌病模型中，口服特康唑10 mg/kg 對(duì)大鼠陰道念珠菌病的治愈率為50%。
制備[1]
以1-(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽為原料，經(jīng)異丙基化、脫甲基制得4-(4-羥基苯基)-1-異丙基哌嗪、然后和順式-甲磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲酯縮合反應(yīng)制得抗真菌藥物特康唑，總收率約63%。
1）4-對(duì)甲氧基苯基-1-異丙基哌嗪鹽酸鹽（2）的制備
在反應(yīng)瓶中，加入1-(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽13.3g(0.05mol)、DMFl00ml、碳酸鉀9.0g(0.11mol)、2-溴丙烷7.38g（0.06mol）。80℃反應(yīng)8小時(shí)，TLC檢測(cè)1-(4-
甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽原料消失后停止反應(yīng)，減壓回收DMF，濃縮物中加無(wú)水乙醇240ml，回流30分鐘，趁熱過濾，濾液25℃冷卻結(jié)晶8小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，干燥，得粗品(2)10.8g(79.6%)，mp 230.1℃。
2）4-(4-羥基苯基)-1-異丙基哌嗪(3)的制備
在反應(yīng)瓶中，加入甲苯100ml，三氯化鋁5.1g ，三乙胺4.6g，(2)9.5g(0.035mol)，加熱攪拌回流7～8h。TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，趁熱過濾，濾液冷卻25℃結(jié)晶7小時(shí)，過濾，干燥，得粗品(3)。用甲醇醇重結(jié)晶，得(3) 6.9g(90%)，mp 274.4℃。
3）特康唑(1)的合成
在干燥反應(yīng)瓶中，加入氫氧化鈉9.2g、甲苯100ml、水100ml、水合肼0.05g、(3) 5g、(4) 10.3g，92℃回流反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，冷卻至50℃分去水層，有機(jī)層25℃冷卻放置6小時(shí)后，過濾烘干得粗品(1)。用異丙醚重結(jié)晶，得(1) 10.4g（ 86%），mp 106.2℃。 IR(KBr)：3125，3070，2962，2818，1586，1559，1513，1464，1380，1272，1245，1178，1134，1104，1049，1028，978，918，868，817，795，736，675cm-11H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ1.09(d，6H)、2.68(t，4H)、2.70(m，1H)、3.10（t，4H）、3.49(dd，1H)、3.80（m，2H）、3.91（dd，1H）、4.34（m，1H）、4.75（d，1H）、4.83（d，1H）、6.77（d，2H）、6.88（d，2H）、7.24（dd，1H）、7.46（d，1H）、7.55（d，1H）、7.88（s，1H）、8.19（s，1H）
主要參考資料
[1] 特康唑的合成工藝研究
[2] 特康唑治療外陰陰道念珠菌病的進(jìn)展
[3] 新全實(shí)用藥物手冊(cè)