背景及概述[1]
曲康唑?qū)偃蝾惪拐婢?，易溶于三氯甲烷、幾乎不溶于水；曲康唑?qū)δ钪榫?、許表皮癬菌和其他真菌有抗菌作用對(duì)某些細(xì)菌也有抗菌作用；主要用于外陰陰道念珠菌病的治療?，F(xiàn)有技術(shù)對(duì)曲康唑栓劑的研究并不多，同時(shí)由于曲康唑本身不易溶于水，制成栓劑后，陰道給藥被吸收的量少，生物利用度低；且普通曲康唑栓劑還存在著不易清潔，容易污染衣物；活性成分與人體接觸面小，導(dǎo)致吸收不充分，沒有發(fā)揮組方的療效等技術(shù)問題。
用途[1]
本品適用于外陰陰道真菌感染(亦用于妊娠期)，特別適用于陰道及外陰局部的酵母菌感染。
不良反應(yīng)[2]
對(duì)0.4%曲康唑和2%咪康唑膏的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，曲康唑組皮疹、生殖道刺激、疼痛和妁熱的發(fā)生率分別為1.3%、3.1%、1.2%和5.2%；咪康唑組生殖道刺激、疼痛和妁熱的發(fā)生率分別為0.9%、3.1%、10.5%，咪康唑組患者未出現(xiàn)皮疹，有2%患者出現(xiàn)流涕(rhinorrhea)。比較曲康唑陰道栓80mg和咪康唑栓的不良反應(yīng)情況，分別有6.3%的曲康唑組患者和0.7%咪康唑組患者用藥后出現(xiàn)腹痛，兩組患者的其他不良反應(yīng)發(fā)生率相似。Hyder等(1994)報(bào)道應(yīng)用曲康唑治療VVC后患者出現(xiàn)發(fā)熱和白細(xì)胞升高。
注意事項(xiàng)[1]
對(duì)本品過敏者禁用。
治療效果[2]
在國(guó)外已經(jīng)上市的曲康唑制劑包括：0.4%曲康唑軟膏、0.8%曲康唑軟膏、曲康唑陰道栓80mg和曲康唑陰道栓240mg。
國(guó)內(nèi)上市的曲康唑制劑為曲康唑陰道栓80mg。曲康唑治療VVC的效果，在美國(guó)多中心研究中，0.4%曲康唑霜治療8~10d后的臨床治愈率86%~96%，真菌學(xué)治愈率77%~91%。治療后30~35d，大部分患者無陽性癥狀和體征，無微生物感染證據(jù)。應(yīng)用0.4%曲康唑霜治療較2.0%硝基咪唑霜癥狀緩解速度快。在一項(xiàng)短期療效評(píng)價(jià)研究中，在應(yīng)用0.4%曲康唑霜與2.0%硝基咪唑霜治療完成8~10d后，療效相同，真菌學(xué)治愈率明顯較高。曲康唑霜的臨床治愈率87.3%~95.5%，真菌學(xué)治愈率76.9%~91.1%。曲康唑霜30~35d真菌學(xué)復(fù)發(fā)率10.4%~22.2%。在一組包括900例VVC患者的研究中，307例應(yīng)用0.4%曲康唑霜、299例應(yīng)用0.8%曲康唑霜、294例應(yīng)用2.0%硝基咪唑霜。完成治療7d后0.4%曲康唑霜組、0.8%曲康唑霜組和2.0%硝基咪唑霜組患者的真菌學(xué)和臨床平均治愈率分別為87.9%、83.8%和81.3%。三組患者的真菌學(xué)和臨床治愈率相近。與2.0%硝基咪唑霜比較，0.4%曲康唑霜能更大程度緩解癥狀，生殖道不良反應(yīng)顯著減。
在美國(guó)對(duì)80mg曲康唑栓的療效進(jìn)行了研究，治療完成后8~10d的臨床治愈率89%~92%，真菌學(xué)治愈率80%~85%。汪清等比較曲康唑3日療法(80mg/d)和咪康唑栓7d療法(200mg/d)的治療效果，完成治療7d的真菌學(xué)治愈率分別為70%(49/70)和76%(52/69)，完成治療4周的真菌學(xué)治愈率分別為73%(51/70)和61%(42/69)。對(duì)80mg曲康唑栓劑3d療法和100mg硝基咪唑栓劑7d療法的治愈率進(jìn)行比較，80mg曲康唑栓劑的臨床治愈率90.0%~92.2%，真菌學(xué)治愈率80.4%~85.0%。80mg曲康唑栓劑30~35d真菌學(xué)復(fù)發(fā)率20.0%~28.1%。80mg曲康唑栓劑3d療法與100mg硝基咪唑栓劑7d療法相比其療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用80mg曲康唑栓治療其復(fù)發(fā)率低。
制備[3]
曲康唑制備如下：
1)24g2-（2，4-二氯苯基）-2-（溴甲基）-1，3-dioxolan-4-ylmethylIII甲磺酸鹽和10g4-（4-異丙基哌嗪-1-基）的混合物在25g碳酸鉀存在下，將150ml甲基異丁基酮中的IV苯酚加熱至溶劑的回流溫度。通過在相同溫度下加熱攪拌20小時(shí)后，將混合物冷卻并用50ml水洗滌，分離有機(jī)層并用氫氧化鈉水溶液（5％，2×50ml）洗滌。將有機(jī)層干燥并在減壓下蒸發(fā)至干。殘留物通過在異丙醇（100毫升）中加熱溶解，用活性炭脫色，過濾并獲得沉淀，一旦干燥，得到22克熔點(diǎn)為101-的白色奶油狀固體（產(chǎn)率為89.8％）。104°攝氏度
C24H29O3N2BrCl2的元素分析：計(jì)算值：C＝52.94％，H＝5.33％，N＝5.14％，Br＝14.7％，Cl＝13.05％。實(shí)測(cè)值：C＝52.81％，H＝5.25％，N＝5.21％，Br＝14.91％，Cl＝13.2％。
2）含有22g步驟1）化合物和17g1H-1，2，4-三唑在甲醇鈉（40g）存在下于120℃在二甲基乙酰胺（100ml）中加熱23小時(shí)。然后，將所得混合物真空濃縮并將殘余物用甲苯（100ml）和水（50ml）的混合物重構(gòu)。分離有機(jī)相，并再次用水（2×50ml）洗滌，干燥并用甲醇（100ml）稀釋。從甲醇和丙酮/水混合物中重結(jié)晶的固體從該混合物中沉淀出來，得到13.7g所需化合物，為熔點(diǎn)為125-128°C的白色固體曲康唑。
主要參考資料
[1] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)
[2] 曲康唑治療外陰陰道念珠菌病的進(jìn)展
[3] ES2141667 - PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DEL CIS (+ -)-1-(4-(2-(2，4-DICLOROFENIL)-2-(1H， 1，2，4-TRIAZOL-1-ILMETIL)-1，3-DIOXOLAN-4-IL) METOXI) FENIL)-4-(1-METILETIL) PIPERAZINA.