概述^[1][2]

維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（簡(jiǎn)稱(chēng)TPGS）是維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸酯的羧基與聚乙二醇的羥基反應(yīng)而成。由于其既含有維生素E親酯基團(tuán)，又含有聚乙二醇親水長(zhǎng)鏈，因而具有較好的表面活性劑性質(zhì)和水溶性，能顯著增加難溶性藥物的在胃腸道的吸收，提高生物利用度。在國(guó)外，維生素E聚乙二醇琥珀酸酯現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于制劑的研究中，作為增溶劑、吸收促進(jìn)劑、乳化劑、增塑劑以及水難溶性或脂溶性藥物傳遞系統(tǒng)的載體，如固體分散體、眼部給藥的載體、鼻腔內(nèi)給藥的載體等。近年來(lái)，很多研究發(fā)現(xiàn)TPGS除了可以作為藥用輔料外,還具有很多獨(dú)有的特性，如作為吸收促進(jìn)劑及多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑等,TPGS也可以應(yīng)用于前體藥物、膠束、脂質(zhì)體、TPGS-共聚物載體來(lái)提高制劑的溶解度、滲透性及穩(wěn)定性，從而實(shí)現(xiàn)緩、控釋及靶向作用,促進(jìn)藥物的吸收。

合成^[1]

稱(chēng)取5.6克純度為90％的天然維生素E琥珀酸酯，20克分子量為600的聚乙二醇600，0.8克質(zhì)量百分濃度為98％的濃硫酸，放入三頸瓶中，在100℃下恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶?jī)?nèi)，然后向圓底燒瓶?jī)?nèi)加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用飽和食鹽水萃取三次，收集有機(jī)相。將有機(jī)相蒸去溶劑，得到TPGS8.3克，得到的產(chǎn)品用HPLC檢測(cè)純度為90.1％，維生素E琥珀酸酯轉(zhuǎn)化率為89.2％，TPGS產(chǎn)率為79.2％。

應(yīng)用^[3]

1使抗腫瘤藥物粒徑減小

只有粒徑100~200nm的脂質(zhì)體才能將藥物運(yùn)送至特定靶點(diǎn)，提高藥物在肝臟中濃度。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯修飾后抗腫瘤藥物粒徑減小，可能是由于維生素E聚乙二醇琥珀酸酯同時(shí)擁有親水和親油基團(tuán)，連接在脂質(zhì)體表面后均勻分布在周?chē)?，降低其表面張力，形成了更小更穩(wěn)定的水泡。有研究表明維生素E聚乙二醇琥珀酸酯修飾后可使攜帶有抗腫瘤藥物的納米粒粒徑減小，促進(jìn)藥物通過(guò)細(xì)胞攝取進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

2使納米粒載藥量增大和穩(wěn)定性提高

混合膠束具有比普通膠束更緊湊的結(jié)構(gòu)，其可以提供更好的疏水性微環(huán)境，并允許疏水劑在其內(nèi)核中的包封和穩(wěn)定化，從而增強(qiáng)這些藥劑的生物利用度并延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間?；旌夏z束因增強(qiáng)的滲透性和滯留作用，可通過(guò)血管滲漏作用而被動(dòng)累積在腫瘤部位。此外，混合膠束還增強(qiáng)了細(xì)胞毒性并增加了化療藥物的血液循環(huán)時(shí)間。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯與常規(guī)的表面活性劑相似，同時(shí)具有疏水性和親水性部分。更重要的是，其疏水性烷基頭（琥珀酸生育酚）和親水極性尾巴體積龐大，表面積大。使用了維生素E聚乙二醇琥珀酸酯制備的負(fù)載抗腫瘤藥物的納米粒子可出現(xiàn)窄徑粒分布和高乳化效率。

它也可以明顯改善藥物包封效率，增加納米顆粒的細(xì)胞攝取和癌細(xì)胞死亡率。使用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯后納米粒載藥量大的主要原因可能歸功于在有機(jī)相中的高分配系數(shù)和保留時(shí)間有益于納米粒的凝固，尤其是維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的乳化作用催化這一過(guò)程。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯作為一個(gè)優(yōu)良乳化劑，可以排列在油—水界面，通過(guò)在低濃度下降低其表面自由能而提高納米顆粒的完整性和穩(wěn)定性，從而防止包載的藥物從納米粒中擴(kuò)散出去。

3增大Zeta電位

納米粒的靶向性與微粒的表面電荷和疏水性質(zhì)有關(guān)，表面帶負(fù)電荷的微粒易被肝臟攝取。納米粒的粒徑及其表面的性質(zhì)決定了吸附哪種調(diào)理素及其吸附程度，同時(shí)決定了吞噬的途徑和機(jī)制。經(jīng)維生素E聚乙二醇琥珀酸酯處理的微粒Zeta電位為負(fù)值，由于維生素E聚乙二醇琥珀酸酯具有肝細(xì)胞特異性識(shí)別的作用及載體所帶電荷也為負(fù)性，同時(shí)維生素E聚乙二醇琥珀酸酯修飾脂質(zhì)體具有肝靶向性，更可提高納米粒對(duì)肝臟的主動(dòng)靶向作用，以使抗腫瘤藥物能更好地發(fā)揮其抗肝癌作用。腫瘤細(xì)胞表面比正常細(xì)胞具有更多的負(fù)電荷，表面正電荷或接近中性的納米顆粒更容易被腫瘤細(xì)胞攝取。有研究證明，通過(guò)維生素E聚乙二醇琥珀酸酯處理的納米微粒Zeta電位比未處理的微粒更大，從而使其更容易被腫瘤細(xì)胞攝取。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201010121073.8無(wú)溶劑合成水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201711417254.3一種維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的純化方法

[3]楊斐,陳碧,龔林燕,陳藝丹,王凱峰.維生素E聚乙二醇琥珀酸酯在抗腫瘤研究中的進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志,2019,25(12):1085-1089.